子癇前期病因?qū)W研究進(jìn)展

魏風(fēng)云　王悅?cè)A　魏晨　郭紅宇

【摘要】 子癇前期是妊娠常見并發(fā)癥，是導(dǎo)致全球孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病率及病死率增高的主要原因，其發(fā)病機(jī)制仍未闡明，但已形成了多種學(xué)說，如胎盤淺著床學(xué)說、遺傳學(xué)說、免疫學(xué)說。現(xiàn)就目前研究進(jìn)展的熱點(diǎn)做一綜述，為相關(guān)的研究學(xué)者和臨床醫(yī)生提供參考。

【關(guān)鍵詞】 子癇前期； 病因?qū)W

【Abstract】 Pre-eclampsia is a relatively common complication of pregnancy and the main cause of the higher incidence of global maternal and perinatal infants morbidity and mortality.The pathogenesis of preeclampsia has not been clarified，but many theories have been formed， such as placental shallow implantation，genetics，immunology.A summary of the hot spots of current research progress could provide a reference for the relevant scholars and clinicians.

【Key words】 Pre-eclampsia； Etiology

First-authors address：The Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.22.039

子癇前期（Pre-eclampsia，PE）是妊娠婦女特有的嚴(yán)重并發(fā)癥。PE常發(fā)生在妊娠20周后，以高血壓、蛋白尿和水腫為主要癥狀，伴或不伴有多器官的損害。同時(shí)，可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致圍生兒死亡。隨著我國(guó)二胎政策的放開，高齡孕婦數(shù)量增加，子癇前期發(fā)病率有明顯升高。研究子癇前期發(fā)生的機(jī)制，尋找有效的預(yù)防子癇前期的方法，對(duì)于防治高危妊娠具有重要意義。

PE的臨床癥狀也可能在分娩后發(fā)生，在5～15年后，患者及其子女患PE、心血管并發(fā)癥和死于腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)增大[1]。根據(jù)PE的嚴(yán)重程度可分為輕度子癇前期和重度子癇前期，輕度子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：收縮壓>140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓>90 mm Hg，尿蛋白≥0.3 g/24 h或隨機(jī)尿蛋白≥30 mg/dL；重度子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：收縮壓>160 mm Hg或舒張壓>110 mm Hg，尿蛋白≥2.0 g/24 h。按照時(shí)間分類，以34周為界分為早發(fā)型子癇前期和晚發(fā)型子癇前期[2]，發(fā)病越早，危害越大，其預(yù)后也越差。流行學(xué)資料顯示，患子癇前期的患者組在妊娠后心腦血管疾病的患病率明顯高于正常妊娠組。其中，早發(fā)型子癇前期主要通過影響胎盤造成母體和胎兒的改變，被稱為“胎盤源性”疾病，而晚發(fā)型子癇前期主要影響母體健康狀態(tài)，造成母體多器官損害，被稱為“母源性”疾病。國(guó)外也有學(xué)者以32周為界區(qū)分早發(fā)型子癇前期和晚發(fā)型子癇前期。

關(guān)于子癇前期的研究很多，但都還未能解釋其明確病因和發(fā)病機(jī)制。其危險(xiǎn)因素也較多，包括妊娠年齡、妊娠次數(shù)、妊娠前患有血管疾病、腎病、糖脂代謝異常、超重、APS、SLE、風(fēng)濕免疫性疾病、既往子癇前期病史、營(yíng)養(yǎng)不良、維生素D缺乏、母體精神狀態(tài)和環(huán)境氣候等[3-4]。另外，妊娠期間吸煙雖然會(huì)增加胎盤早剝和前置胎盤風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)降低子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)[5]。近來，有研究學(xué)者提出，當(dāng)機(jī)體對(duì)妊娠誘發(fā)的交感神經(jīng)過度興奮不能很好代償時(shí)，也會(huì)誘發(fā)子癇前期[6]。關(guān)于PE的基因研究也越來越多，不同的基因在妊娠期婦女胎盤組織中有不同程度的表達(dá)。其中，BMPR2、高甲基化SIM2基因可能與PE的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)[7-8]。GATAD1的表達(dá)與子癇前期的發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)[9]。同時(shí)，通過對(duì)子癇前期的發(fā)病機(jī)理的研究，發(fā)現(xiàn)其生理過程與自然流產(chǎn)之間存在許多相似之處，有研究報(bào)告表明自然流產(chǎn)與子癇前期患者攜帶者相同的易感基因有關(guān)。

子癇前期可導(dǎo)致母體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、子宮螺旋動(dòng)脈重鑄不良和胎盤淺著床，從而影響母體和胎兒的健康狀態(tài)。在此過程中，預(yù)先存在于母體的有助于胎盤物質(zhì)釋放的炎癥因子、抗血管生成因子進(jìn)入母體循環(huán)。這些物質(zhì)可直接或間接地對(duì)終末器官（包括腎臟、肝臟和大腦）的內(nèi)皮細(xì)胞造成損害，產(chǎn)生活性氧，促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放，在已受損的內(nèi)皮細(xì)胞處形成血栓，造成器官損害[11]。

1 血管內(nèi)皮功能障礙

血管內(nèi)皮功能的障礙不僅可以造成胎盤螺旋動(dòng)脈重鑄不足，還會(huì)影響腎小球血管內(nèi)皮的增生，造成循環(huán)系統(tǒng)損害，引起腎功能不全、腎功能衰竭甚至全身彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）。關(guān)于PE患者在妊娠后患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)問題，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?shí)驗(yàn)表明，PE會(huì)引起血管生理的變化，從而增強(qiáng)對(duì)血管的損傷[10]。亦有研究表明，子癇前期患者的一些胎盤因素（抗血管生成因子、微粒、游離核酸等）會(huì)被釋放血液中，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌能力和血管平滑肌細(xì)胞的收縮和舒張反應(yīng)[11]。

1.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與子癇前期

1.1.1 血管生長(zhǎng)因子 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種參與血管生長(zhǎng)的二聚糖蛋白，在mRNA的剪切下，可有不同的長(zhǎng)度。它與存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF家族受體血管內(nèi)皮細(xì)胞的酪氨酸酶受體（Flt-1，VEGFR-1）和KDR（VEGFR-2）結(jié)合。VEGF主要作用于VEGFR-2以影響內(nèi)皮細(xì)胞。其次，在血管生長(zhǎng)因子的作用下，內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）可遷移到損傷部位，分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，修復(fù)損傷血管。有學(xué)者指出，在PE患者體內(nèi)EPCs的數(shù)量和功能發(fā)生異常，受炎癥因子影響，EPCs增殖、遷移和分化的能力減弱，補(bǔ)充和修復(fù)受損內(nèi)皮細(xì)胞的功能相應(yīng)減弱，可影響PE的發(fā)生、發(fā)展[12]。提示孕婦體內(nèi)VEGF的水平降低，會(huì)影響子宮螺旋動(dòng)脈的重鑄，進(jìn)而造成子癇前期。

胎盤生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PLGF）屬于VEGF家族，由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成，與位于滋養(yǎng)層細(xì)胞和血管內(nèi)皮的生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，促進(jìn)血管生成，同時(shí)還能通過抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，保護(hù)胎盤[13]。其本身對(duì)正常機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育不產(chǎn)生作用，但能促進(jìn)機(jī)體在病理狀態(tài)下的血管增生，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增生。近年來，隨著腫瘤血管生成抑制劑的研究越來越多，PLGF成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)，抗PLGF抗體可以抑制腫瘤血管的增生和腫瘤的轉(zhuǎn)移，并不損傷正常組織。正常妊娠期間，胎盤釋放大量的PLGF，其水平從妊娠早期開始升高，妊娠15周后開始大幅增高，在妊娠后期（28周后）開始下降，因此，PLGF在診斷早發(fā)型子癇前期時(shí)的敏感性和特異性較高。同時(shí)，有學(xué)者提出猜想，血清中的PLGF和胎盤中的PLGF對(duì)子癇前期的發(fā)生有各自的作用途徑，并且彼此相關(guān)。目前，PIGF與其他指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用檢測(cè)子癇前期是當(dāng)前的研究熱門，于2016年有人就550多名妊娠期為24～37周的婦女進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，指出血清中PLGF與sFlt的比值低于38的妊娠期女性患PE的可能性明顯增大[14]。同年，有學(xué)者對(duì)PLGF和子宮螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PI）聯(lián)合預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期做了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，PLGF聯(lián)合PI的靈敏度為86.7%，特異度為86.2%，其靈敏度和特異度較好，可作為臨床上的參考指標(biāo)[15]。

1.1.2 抗血管生長(zhǎng)因子 抗血管生長(zhǎng)因子由胎盤進(jìn)入母體的循環(huán)系統(tǒng)，影響血管的正常功能?？扇苄缘难軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（sFlt-1或sVEGFR-1）可以通過阻止內(nèi)皮細(xì)胞形成和抑制血管擴(kuò)張作用來抑制VEGF和PLGF活性。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明大鼠體內(nèi)過量的sFlt-1可以誘發(fā)類似子癇前期的臨床表現(xiàn)。2015年，Szalai[16]等通過研究子癇前期的小鼠模型，表明sFlt-1-e15a是子癇前期終端通路的中樞，可誘導(dǎo)妊娠綜合征。同時(shí)，早發(fā)型子癇前期孕婦在孕周晚期時(shí)的血清sFlt-1水平的變化和晚發(fā)型子癇前期孕婦相比更加明顯，提示了早發(fā)型子癇前期和晚發(fā)型子癇前期的發(fā)病機(jī)制可能不同。可溶性CD105淋巴細(xì)胞抗原（soluble endoglin，sEng）是PE患者胎盤中的另一種抗血管生長(zhǎng)因子。sEng同sFlt-1一樣可誘導(dǎo)PE和肝功能障礙，限制胎兒生長(zhǎng)，造成神經(jīng)系統(tǒng)異常。嚴(yán)重子癇前期的患者體內(nèi)的sEng比正常女性水平高出4倍。有學(xué)者認(rèn)為，在PE患者體內(nèi)，sEng與sFlt-1同時(shí)增加，根據(jù)它們?cè)隗w內(nèi)的功能和代謝途徑，可認(rèn)為它們之間存在協(xié)同作用，但還需進(jìn)一步的研究來證明。

1.2 血管損傷和保護(hù)因素與子癇前期 引起血管內(nèi)皮損傷的因素眾多，比如低密度脂蛋白（LDL）、氧自由基、內(nèi)皮微顆粒、同型半胱氨酸主要通過減少血管舒張因子（NO、PGI）的生成和增加血管緊張素的生成，促進(jìn)血管的收縮、血栓的形成和平滑肌細(xì)胞的增殖以及內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)。

1.2.1 脂代謝紊亂 胎兒的正常生長(zhǎng)需要脂肪酸，此時(shí)，母體內(nèi)的血脂升高。很多研究報(bào)告均指出子癇前期患者體內(nèi)出現(xiàn)的脂代謝紊亂可能參與了子癇前期的發(fā)生發(fā)展。凝集素樣低密度脂蛋白受體（LOX）可能通過誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡來參與子癇前期的發(fā)生。有研究指出了被oxLDL激活的LOX-1和隨之生成的過氧亞硝酸可以破壞血腦屏障，導(dǎo)致癲癇和其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)。oxLDL、LOX-1和過氧亞硝基陰離子水平的檢測(cè)或可成為早發(fā)型子癇前期的預(yù)測(cè)指標(biāo)[17]。FABP4作為一種脂肪細(xì)胞因子，表達(dá)于多種細(xì)胞，可調(diào)控脂類生成、降解和參與細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝。子癇前期患者體內(nèi)的FABP4的表達(dá)增加，增強(qiáng)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，可改善由胎盤功能不足導(dǎo)致的胎兒營(yíng)養(yǎng)不良和生長(zhǎng)遲緩，但會(huì)引發(fā)母體的炎癥紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化等。

1.2.2 雌激素 妊娠期間，雌激素主要由胎盤產(chǎn)生，同時(shí)母體和胎兒的雄激素前體也可轉(zhuǎn)化為雌激素。雌激素的異常產(chǎn)生可在PE癥狀中起作用，雌激素能夠通過抑制一氧化氮合成酶的分解，促進(jìn)NO的合成，減小RAAS系統(tǒng)的活性，使血管舒張。2013年，有研究結(jié)果表明子癇前期的特征是雌激素的異常合成、代謝，其異常代謝產(chǎn)物很可能與血管功能的改變有關(guān)[18]。多數(shù)情況下，雄激素與雌激素的作用相拮抗。2015年，有研究發(fā)現(xiàn)，雄激素水平升高的孕婦在妊娠早期和妊娠中期患子癇前期的可能性更大[19]。高雄激素水平可被認(rèn)為是子癇前期的早期風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，可能參與子癇前期的發(fā)生。

1.2.3 血栓和子癇前期 由于血管內(nèi)皮的損害，PE患者體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，易形成血栓，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生DIC。Roberge等[20]在研究中發(fā)現(xiàn)在妊娠16周后開始服用小劑量阿司匹林對(duì)輕度、重度子癇前期的患者和胎兒有影響，并指出早期應(yīng)用阿司匹林預(yù)防子癇前期和胎兒生長(zhǎng)受限的效果與劑量效應(yīng)有關(guān)。

2 免疫因素與子癇前期

妊娠可看作是同種異體移植，妊娠時(shí)母體胎盤免疫耐受增強(qiáng)。當(dāng)母體與胎兒之間的免疫平衡失調(diào)，異體的胚胎抗原就會(huì)被排斥，嚴(yán)重影響妊娠的過程和結(jié)果。PE可被分為兩個(gè)階段。第一階段，早期滋養(yǎng)細(xì)胞侵入和螺旋動(dòng)脈重塑不足，胎盤血供相應(yīng)不足。滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)能力的不足可能是由滋養(yǎng)層細(xì)胞人類白細(xì)胞抗原-C（HLA-C）分子之間的相互作用、蛻膜自然殺傷細(xì)胞（NK）的異常作用、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的異常生成導(dǎo)致的。第二個(gè)階段是母體綜合征，其特征是全身炎性反應(yīng)綜合征。胎盤因氧化應(yīng)激可導(dǎo)致脫落凋亡或壞死細(xì)胞碎片進(jìn)入母體循環(huán)。正常妊娠時(shí)，母體主要以Th2細(xì)胞免疫耐受為主，而在PE患者則是以Th1細(xì)胞免疫排斥為主。有學(xué)者就T細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在PE患者的臍血中，Th1/Th2和Th17/Treg的比例改變，容易形成炎癥反應(yīng)[21]。提示在PE的預(yù)防和治療上，應(yīng)該重視對(duì)炎癥反應(yīng)的預(yù)防和控制。Panda等[22]學(xué)者就PE的流行病學(xué)研究和動(dòng)物模型研究指出，免疫系統(tǒng)的過度激活在PE的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。成熟的樹突狀細(xì)胞（DC）具有很強(qiáng)的抗原提呈能力，參與免疫清除，而未成熟的DC的抗原提呈能力較弱，參與免疫耐受。他們通過評(píng)估了30例PE患者和30例孕齡匹配的健康妊娠期女性的原發(fā)性樹突狀細(xì)胞的Toll受體的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)從PE患者血清中成熟樹突狀細(xì)胞明顯增多，指出PE患者體內(nèi)增高的成熟樹突狀細(xì)胞水平促進(jìn)了炎癥反應(yīng)的發(fā)生。這一免疫耐受的過程同自然流產(chǎn)的過程相似，有研究報(bào)告顯示子癇前期與自然流產(chǎn)和免疫性疾病有著共同的易感基因，如HLA-G、STAT4等。Pabalan等[23]通過分析子癇前期和正常妊娠組的HLA-G基因多態(tài)性的表達(dá)得出結(jié)論，HLA-G14b I/D與PE之間有明顯相關(guān)性。STAT基因rs10181656位點(diǎn)G等位基因是SLE等免疫性疾病的易感基因，李銀廣等[24]通過對(duì)比228例子癇前期患者與179例正常孕婦的STAT4基因rs10181656C/G位點(diǎn)的基因頻率發(fā)現(xiàn)，STAT4基因rs1018165位點(diǎn)的多態(tài)性確實(shí)與子癇前期相關(guān)。

3 對(duì)子癇前期研究的展望

國(guó)外已有學(xué)者將PE診斷為綜合征，而不是單一的疾病[25]。PE的一系列的病理生理變化相互影響，其主要變化和次要變化還不確定，因此在探究子癇前期的病因和發(fā)病機(jī)制的過程中，需要建立新的思維方式。動(dòng)物模型作為研究疾病的一個(gè)途徑，在近年來的研究中運(yùn)用地越來越多，但誘導(dǎo)PE相關(guān)癥狀的動(dòng)物模型的研究的進(jìn)展仍有待觀察。隨著生化技術(shù)的發(fā)展，越來越多的基因相關(guān)性的研究報(bào)告出現(xiàn)，但因?yàn)榛虻亩鄳B(tài)性和交叉作用，為明確子癇前期的遺傳特性，尚需較多的研究樣本和時(shí)間。臨床研究者應(yīng)將患者視作獨(dú)立的個(gè)體，盡可能多的測(cè)量正常孕婦妊娠期和PE患者患病前后的相關(guān)指標(biāo)，整理和分析健康孕婦和各型子癇前期的差異。同時(shí)，還需要大量的研究對(duì)象和偏倚更小的研究方法來分析子癇前期。我國(guó)子癇前期患者多卻分散，全國(guó)各地、各級(jí)醫(yī)院應(yīng)當(dāng)聯(lián)合起來，按照嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)記錄患者信息，不能為增加病歷數(shù)而放寬診斷標(biāo)準(zhǔn)，如此，才能更準(zhǔn)確地推進(jìn)子癇前期的研究進(jìn)展。

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（收稿日期：2018-05-08） （本文編輯：李瑩瑩）