利用瞬時無波形比值評估冠狀動脈病變及指導(dǎo)血運重建的研究進展

高斯德 劉青波 陳暉

1 冠狀動脈功能學(xué)評價概述

冠狀動脈造影至今仍是評估冠狀動脈解剖學(xué)狹窄程度的核心方法。對于臨界病變，主觀判斷的造影結(jié)果并不能真實反映狹窄程度與心肌缺血的關(guān)系，隨著新技術(shù)的進步，冠狀動脈檢查已從單純的解剖學(xué)評價發(fā)展至如今的功能學(xué)評價，即利用血流或壓力指標(biāo)來綜合判定狹窄病變能否繼發(fā)引起下游供血范圍內(nèi)的心肌缺血［1］。1993年P(guān)ijls等［2］提出冠狀動脈血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reverse，F(xiàn)FR），并定義為病變血管提供給心肌的最大血流量（Qs）與該血管完全正常時所提供的最大血流量（Qn）之比，其檢測條件需滿足低中心靜脈壓以及腺苷等血管擴張劑誘發(fā)的微循環(huán)最大充血。因心肌血流量與心外膜冠狀動脈灌注壓成正比，而與心肌內(nèi)微循環(huán)阻力成反比，若忽略不計微循環(huán)最大充血時的阻力因素，則心肌血流量僅受灌注壓影響，此時Qs與Qn之比可近似為冠狀動脈狹窄遠(yuǎn)端壓力（Pd）與主動脈壓力（Pa）之比［3］。

有關(guān)FFR指導(dǎo)介入治療的證據(jù)已十分充分［4-6］，使其成為冠狀動脈功能學(xué)評價的金標(biāo)準(zhǔn)，并受到國內(nèi)外權(quán)威指南的一致推薦［7-8］。在我國，F(xiàn)FR的應(yīng)用越來越多，已逐步成為識別臨界或復(fù)雜病變、指導(dǎo)血運重建以及評估心血管預(yù)后的重要手段［9-10］。目前由FFR衍生的冠狀動脈功能學(xué)評價方法不斷涌現(xiàn)，大體可分為改良FFR或影像重建FFR［3］。前者旨在簡化操作，包括靜息壓力指標(biāo)如瞬時無波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）和靜息Pd/Pa以及用對比劑代替腺苷的FFR（cFFR）；后者則需對常規(guī)造影或CT血管造影的影像序列進行三維重建，從而得出定量血流分?jǐn)?shù)（QFR）以及無創(chuàng)的冠狀動脈CT血管成像 FFR（FFRCT）。

iFR自問世便有著強大的吸引力，因無需使用腺苷，iFR可允許操作者對狹窄病變進行更簡便、更快速的功能學(xué)評估。近年來，針對iFR的研究相繼展開，新證據(jù)的出現(xiàn)極大肯定了iFR的診斷價值及臨床應(yīng)用前景［11］?；诖?，本文將簡要回顧iFR的基本原理，并重點闡述iFR相比于FFR的診斷效能以及對冠狀動脈介入治療的指導(dǎo)意義。

2 iFR的工作原理

Gould等［12］最早通過動物模型證實冠狀動脈靜息血流在管腔直徑不斷減少時仍能保持穩(wěn)定，而最大充盈血流在狹窄至50%時便有明顯下降。IDEAL研究［13］在人體中進一步證實冠狀動脈跨狹窄壓力階差隨病變加重而增加，充盈血流下降顯著，但靜息血流可憑借微循環(huán)阻力的代償性減低而在較大范圍內(nèi)保持恒定，直至管腔近全阻塞。這為冠狀動脈靜息壓力的測定提供了理論基礎(chǔ)。

2012年ADVISE研究［14］通過心動周期波形幅度分析（WIA）首次證實iFR的存在。WIA能識別人體冠狀動脈血流的6種波形，將壓力與流速相比即為阻力指數(shù)，可用來評估心動周期中冠狀動脈的血流動力學(xué)改變。與FFR不同，iFR無需應(yīng)用腺苷使微循環(huán)達到最大充盈狀態(tài)。研究者發(fā)現(xiàn)在舒張期的某一特定階段（進入舒張期25%開始，至舒張期結(jié)束前5 ms停止），冠狀動脈微循環(huán)波形處于短暫的靜息狀態(tài)，即瞬時無波形期（wave-free period，WFP）。此時的血流流速比整個心動周期的平均流速高出30%，冠狀動脈內(nèi)壓力及血流隨管腔狹窄呈共線性下降，微循環(huán)阻力最小且相對恒定，從而使心肌血流與灌注壓成正比（圖1）。類似于FFR的定義，認(rèn)為在WFP期間跨狹窄處壓力的下降程度反映了狹窄使心肌血流量減少的程度，由此可明確狹窄病變的生理學(xué)意義。

從本質(zhì)上看，F(xiàn)FR必須用藥物誘導(dǎo)微循環(huán)最大充血，其檢測需要橫跨數(shù)個心動周期，從而確保冠狀動脈內(nèi)壓力相對穩(wěn)定。iFR則極大簡化了FFR的操作，其關(guān)鍵在于根據(jù)靜息壓力波形識別出特定的WFP期，此時的微循環(huán)阻力便相當(dāng)于最大充血狀態(tài)，由此測得的Pd與Pa之比即為iFR［14］。

3 iFR相比于FFR的診斷價值

近年來，多項iFR與FFR的比較研究確定了iFR診斷冠狀動脈臨界病變的準(zhǔn)確率及應(yīng)用價值。研究者先后對病變進行iFR及FFR檢測，以此評估iFR與FFR的相關(guān)性，同時以FFR＜0.8作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，通過受試者工作特征（ROC）曲線得出曲線下面積、iFR最佳界值，以及此界值診斷病變功能學(xué)狹窄的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確率。其中，ADVISE研究［14］率先證實iFR與FFR高度相關(guān)且重復(fù)性良好，iFR為0.83時診斷效率最高，其敏感度及特異度分別為85%和91%，診斷準(zhǔn)確率亦高達80%，且iFR基本不受心率、血壓等血流動力學(xué)參數(shù)的影響。VERIFY研究［15］及VERIFY 2研究［16］則得出相反的結(jié)論，即iFR的診斷準(zhǔn)確率偏低，故不推薦用于臨床決策。Johnson等［17］亦指出用iFR代替FFR存在偏倚。但后續(xù)進行的多中心、非隨機、前瞻性由中心實驗室獨立分析的臨床研究均證實iFR與FFR具有良好的相關(guān)性，iFR最佳界值波動于0.89～0.91，以此界值評估冠狀動脈功能學(xué)病變的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率均高于預(yù)期水平［18-27］。

為進一步提高iFR在灰區(qū)范圍的診斷價值，Petraco等［26］于2013年提出iFR-FFR雜交技術(shù)（hybrid iFRFFR），即聯(lián)合應(yīng)用iFR及FFR評估病變，具體為：若iFR＜0.86行介入治療（陽性預(yù)測值為92%）；若iFR＞0.93延遲血運重建（陰性預(yù)測值為91%）；若iFR在0.86～0.93的灰區(qū)范圍，則病變的功能意義不甚明確，此時可再應(yīng)用腺苷行FFR檢測，并以FFR 0.8為切點決定是否行血運重建。這一策略可使57%患者避免使用腺苷，且與單用FFR的診斷一致性為95%。隨后的ADVISE in-practice研究［18］、ADVISE Ⅱ研究［19］及 PALS 研究［27］亦證實，對于iFR在0.86～0.93的臨界病變，聯(lián)合應(yīng)用iFR-FFR相比于單用FFR可大幅減少血管擴張劑的使用，同時可確保診斷的準(zhǔn)確率高達94%～95%，極大地優(yōu)化了診斷效能。

除了直接比較iFR與FFR，亦有研究分析了iFR及FFR與心肌缺血其他指標(biāo)的相關(guān)性。充血狹窄阻力（HSR）為充血狀態(tài)下跨狹窄的壓力階差與平均峰流速的比值。CLARIFY研究［28］證實iFR及FFR與HSR對冠狀動脈狹窄嚴(yán)重度的診斷一致性相當(dāng)，即便應(yīng)用腺苷，也并未增加最大充盈下iFR與HSR的一致性。冠狀動脈血流儲備（CFR）反映了冠狀動脈血流從靜息增加至最大充血狀態(tài)的能力。JUSTIFY-CFR研究［29］將CFR作為第三方評價指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)iFR與CFR的相關(guān)性及診斷一致性均顯著高于FFR。在HSR基礎(chǔ)上以心肌灌注顯像（MPS）界定心肌缺血，結(jié)果顯示iFR及FFR對心肌缺血的診斷效能差異無統(tǒng)計學(xué)意義［30］。心肌代謝顯像（PET）被認(rèn)為是心肌血流定量檢測的金標(biāo)準(zhǔn)。新近研究證，實由PET得到的無創(chuàng)CFR與有創(chuàng)壓力指標(biāo)iFR及FFR高度相關(guān)，若以CFR＜2定義心肌缺血，則iFR診斷心肌缺血的準(zhǔn)確率與FFR 相似［31］。

綜合來看，iFR作為冠狀動脈靜息壓力的評估指標(biāo)真實可靠，無論是功能性狹窄的診斷，抑或是心肌缺血的評估，iFR均表現(xiàn)出良好的診斷效能，有望成為FFR的無腺苷代替方法。

圖1 ADVISE研究中對靜息時冠狀動脈血流參數(shù)的記錄（A）以及對iFR的定義（B）。在瞬時無波形期（WFP）冠狀動脈微循環(huán)阻力最小且相對恒定（A1），且冠狀動脈壓力與血流速度呈共線性下降（A2），此時冠狀動脈狹窄遠(yuǎn)端壓力（Pd）與主動脈壓力（Pa）之比即為iFR（B）；1 mmHg=0.133 kPa

4 iFR與靜息Pd/Pa的相關(guān)性

由FFR衍生的冠狀動脈靜息壓力指標(biāo)除iFR外，還包括靜息Pd/Pa。前者為特定WFP期的Pd/Pa，可由單次心動周期波形求出，取值范圍較廣（95%CI 0.39～1.00）；而后者為整個心動周期的Pd/Pa，需連續(xù)分析數(shù)個波形，取值范圍較窄（95%CI 0.59～1.00）［11］。冠狀動脈在舒張期產(chǎn)生前向血流，若采用工程學(xué)中信號干擾比（SNR）的概念，則舒張期為信號而收縮期為干擾，由于iFR中舒張期的占比要遠(yuǎn)高于靜息Pd/Pa，iFR的SNR值及檢測性能亦隨之優(yōu)于靜息Pd/Pa［32］。此外，iFR比靜息Pd/Pa對壓力導(dǎo)絲回撤的敏感性及穩(wěn)定性更高［33］。目前，靜息Pd/Pa尚無公認(rèn)的診斷界值，亦缺乏指導(dǎo)血運重建的預(yù)后資料，致使其臨床應(yīng)用飽受爭議。

盡管如此，仍有研究初步探索了靜息Pd/Pa與iFR的相關(guān)性及診斷價值。RESOLVE研究［20］發(fā)現(xiàn)iFR與靜息Pd/Pa高度相關(guān)，且兩者與FFR評估冠狀動脈病變的一致性顯著。最新發(fā)布的CONTRAST研究［34］同樣肯定了iFR與靜息Pd/Pa的相關(guān)性，若以iFR 0.89界定心肌缺血，則由ROC曲線求出的靜息Pd/Pa最優(yōu)切點為0.91，其診斷效能令人滿意（敏感度91.4%、特異度94.4%、陽性預(yù)測值93.3%、陰性預(yù)測值92.7%、準(zhǔn)確率93.0%）。Lee等［35］在論證iFR與靜息Pd/Pa線性相關(guān)的基礎(chǔ)上，進一步證實兩者的變化與PET測得的狹窄處靜息或充血時阻力以及心肌最大血流量的改變密切相關(guān)，其中，iFR對解剖學(xué)及血流動力學(xué)的改變更為敏感。此外，iFR與靜息Pd/Pa均能反映延遲血運重建的患者在2年內(nèi)主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生風(fēng)險（iFR： HR 0.596，95%CI 0.373～0.919，P=0.02；靜息 Pd/Pa：HR 0.48，95%CI 0.25～0.923，P=0.027）。iFR 預(yù) 測MACE發(fā)生率的極差范圍明顯小于靜息Pd/Pa［iFR（3.27 ±3.39）%，靜息Pd/Pa（3.85 ± 4.00）%，P＜0.001］，提示iFR評估心血管預(yù)后的精準(zhǔn)度更高，這可能與iFR較低的檢測變異性相關(guān)。

5 iFR評估冠狀動脈病變的優(yōu)勢與不足

目前，iFR主要用于評價穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動脈臨界病變的功能學(xué)意義［36］，亦適用于非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者非罪犯血管臨界病變的評估［24］。新近研究證實，iFR亦可用于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急性期非梗死相關(guān)血管的功能學(xué)評價。Thim等［37］在對罪犯血管行直接干預(yù)后即刻檢測非梗死相關(guān)血管的iFR，并于隨后復(fù)測，結(jié)果顯示iFR對病變前后的分類一致性為78%，而急性期iFR的陰性預(yù)測值為89%，這有助于判別急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后無需干預(yù)的非靶血管病變。WAVE研究［38］亦證實STEMI患者在急性期及隨后的非急性期檢測的非罪犯血管iFR的變化并不顯著，且iFR在急性期相比于FFR對非罪犯血管病變的診斷效能良好（iFR界值0.89，敏感度95%，特異度90%，陽性預(yù)測值86%，陰性預(yù)測值97%，AUC 0.95）。但我們也應(yīng)注意到，梗死相關(guān)血管的iFR檢測存在較大變異，故不推薦使用iFR評價罪犯血管病變［36］。

除了單一病變，iFR仍具有評價冠狀動脈串聯(lián)病變及彌漫性病變的獨特優(yōu)勢。Nijjer等［39-40］通過從最遠(yuǎn)端病變連續(xù)性回撤壓力導(dǎo)絲而實時監(jiān)測iFR的變化，并以此擬合生成iFR生理圖，這有助于介入醫(yī)師更有效地識別病變血管的位置、長度及功能意義，進而指導(dǎo)血運重建策略的選擇。在串聯(lián)病變的連續(xù)性壓力曲線中，跨病變的iFR回升越大，則該病變對血流的影響越顯著，建議優(yōu)先處理。相比于孤立病變的陡峭壓力階差，彌漫性病變的iFR呈持續(xù)性及漸進性回升，此時不宜再行支架置入治療。此外，研究者們設(shè)計了能夠行虛擬PCI的計算機模擬系統(tǒng)，這一系統(tǒng)可有效預(yù)測病變血管在干預(yù)后的iFR值，iFR強度（即單位長度下iFR的改變）越大，則支架置入術(shù)后的血流動力學(xué)改善越顯著。不同PCI術(shù)式所對應(yīng)的iFR強度亦不同。以此為參考，術(shù)者可在實際操作中更有針對性地對多支血管病變進行干預(yù)，從而保證在冠狀動脈血流最大改善的基礎(chǔ)上，盡量減少支架的使用，由此實現(xiàn)最優(yōu)化的PCI效益。

有關(guān)iFR在左主干病變以及分叉病變中的應(yīng)用尚無相關(guān)證據(jù)，仍需積累經(jīng)驗。最新研究發(fā)現(xiàn)，iFR的診斷效能受冠狀動脈病變位置的影響，與FFR相比，iFR評價左主干及前降支近端（LM/pLAD）病變的準(zhǔn)確率（73.3%）遠(yuǎn)低于其他部位的病變（81.8%），原因可能為LM/pLAD所支配的心肌范圍較大，致使iFR更易受心肌內(nèi)微循環(huán)阻力的影響而產(chǎn)生測量偏倚［41］。此外，iFR無法用于微循環(huán)功能障礙、冠狀動脈痙攣及易損斑塊的評價［36］。

6 iFR指導(dǎo)的PCI策略對心血管預(yù)后的影響

臨床結(jié)局一向是診斷性試驗評價的硬指標(biāo)。越有價值的檢查，其對臨床決策的幫助就越大，并對疾病的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后有著深遠(yuǎn)影響。鑒于iFR在可操作性及診斷效能的雙重優(yōu)勢，業(yè)界愈加關(guān)心iFR能否真正用于臨床并指導(dǎo)血運重建。對此，2017年重磅發(fā)布的DEFINE-FLAIR研究［42］及iFR-SWEDEHEART研究［43］均證實iFR指導(dǎo)冠心病患者行PCI的心血管獲益與FFR相當(dāng)，就此奠定了iFR在評估冠狀動脈臨界病變及在指導(dǎo)PCI中的重要地位。兩項研究均為多中心、前瞻性、隨機對照的臨床注冊研究，分別納入2492例及2037例患者，按1 ： 1隨機分為iFR或FFR指導(dǎo)的PCI組，使得兩組受試者的基線資料均衡可比（表1），研究者以iFR 0.89或FFR 0.8作為單一界值決定血運重建的策略（iFR≤0.89或FFR≤0.8行PCI，iFR＞0.89或FFR＞0.8行延遲PCI），待評估的臨界病變包括穩(wěn)定性冠心病以及急性冠狀動脈綜合征（ACS）的非罪犯血管，主要研究終點由隨訪1年內(nèi)的全因死亡、非致死性心肌梗死及非計劃血運重建組成。次要終點則為iFR與FFR的效價比，如操作時間及不良反應(yīng)等。其中，iFR-SWEDEHEART研究證實iFR組患者主要研究終點（HR 1.12，95%CI 0.79～1.58，P=0.53）以及全因死亡（HR 1.25，95%CI 0.58～2.66，P=0.57）、非致死性心肌梗死（HR 1.29，95%CI 0.68～2.44，P=0.42）、非計劃血運重建（HR 1.04，95%CI 0.69～1.57，P=0.84）等單項事件的發(fā)生風(fēng)險與FFR組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。iFR組患者的平均操作時間及不良反應(yīng)則顯著低于FFR組（P＜0.001）。同期發(fā)布的DEFINE-FLAIR研究亦證實iFR與FFR指導(dǎo)的PCI治療效果相當(dāng)，兩組患者發(fā)生主要終點事件的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR 0.95，95%CI 0.68～1.33，P=0.78），且iFR組患者發(fā)生胸部不適的比率明顯低于FFR組（P＜0.001）。

值得一提的是，這兩項研究均采取了嚴(yán)格的隨機對照設(shè)計，且樣本量遠(yuǎn)高于既往FFR預(yù)后研究的總和（DEFER研究［4］，91 例；FAME 研究［5］，509 例；FAME 2 研究［6］，447例），大幅增加了“iFR指導(dǎo)的PCI效果非劣于FFR”這一結(jié)論的可信度及推廣價值（表2）。在不考慮iFR灰區(qū)或iFR-FFR雜交技術(shù)的情況下，單以iFR 0.89作為病變是否干預(yù)的界值同樣可行、有效。鑒于iFR檢測能顯著減少操作時間及腺苷的不良反應(yīng)，且有減少支架置入數(shù)量的趨勢，iFR有望被更多的介入醫(yī)師采用，從而實現(xiàn)冠狀動脈功能學(xué)評價的普及，并推動冠心病整體介入治療水平的提高。

表1 iFR或FFR指導(dǎo)PCI預(yù)后研究納入患者的臨床資料

表2 iFR與FFR的比較分析

7 小結(jié)與展望

冠狀動脈的介入治療已迎來功能學(xué)評價及功能學(xué)血運重建的時代，借助FFR及其衍生技術(shù)，我們可以了解不同病變（臨界病變、多支病變、串聯(lián)或彌漫性病變、左主干病變及分叉病變）更多的生理功能信息，以此來評估心肌缺血、指導(dǎo)血運重建，并最終期待能為患者帶來更多的心血管獲益。iFR作為冠狀動脈靜息壓力的評估指標(biāo)，不僅能簡化操作，更能有效評估狹窄病變的生理學(xué)意義并指導(dǎo)PCI。目前，iFR對冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）的指導(dǎo)意義、復(fù)雜病變的評估作用、以及在ACS患者中的應(yīng)用價值尚不十分明確，相信隨著越來越多iFR研究的實施、發(fā)布，這些問題會愈加清晰，我們也期待iFR這項技術(shù)最終能從科研走向臨床。