冠狀動脈慢血流現(xiàn)象臨床因素分析與內(nèi)皮功能評價

王永 楊慧敏 陳燕 王永槐 于航 張維新 孟平平 馬春燕 賈大林

冠狀動脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）由 Tambe等［1］于 1972年首次提出，指冠狀動脈造影顯示無明顯狹窄，但存在末端血流灌注延遲的現(xiàn)象，并且排除冠狀動脈溶栓后、冠狀動脈成形術(shù)后、冠狀動脈擴張、瓣膜病及心肌病等因素。 隨著冠狀動脈造影的廣泛開展，CSFP檢出率明顯提高，但仍未引起足夠的重視，臨床上常因冠狀動脈造影正常而不能將患者反復發(fā)作的胸痛與CSFP聯(lián)系起來，從而貽誤患者病情。有報道顯示，CSFP可以出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征、室性心動過速及心室顫動，甚至心源性猝死等不良心血管事件［2-4］。本研究旨在探討CSFP患者的危險因素，研究肱動脈血流介導性舒張功能（flowmedi-ateddilation，F(xiàn)MD）與CSFP的關(guān)系，并探討FMD與冠狀動脈平均TIMI血流幀數(shù)計數(shù)（mean TIMI frame count，mTFC）、出現(xiàn)CSFP冠狀動脈血管支數(shù)的關(guān)系。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

選擇2014年1月至2015年12月因心絞痛就診于中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，并行擇期冠狀動脈造影術(shù)疑診為冠心病的患者。冠狀動脈造影顯示冠狀動脈狹窄＜40%且mTFC＞27幀者52例作為CSFP組。選擇同期冠狀動脈造影顯示冠狀動脈狹窄＜40%并且血流正常者44例作為對照組。排除標準：冠狀動脈存在明顯狹窄（冠狀動脈狹窄≥40%）、冠狀動脈成形術(shù)后、溶栓治療后、冠狀動脈夾層、冠狀動脈擴張、心肌橋、心肌病、瓣膜病、結(jié)締組織病、心功能不全、心律失常、不能控制的高血壓病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心臟病、原發(fā)或繼發(fā)性貧血、肝功能不全、腎功能不全、甲狀腺功能亢進、外周血管疾病及冠狀動脈造影圖像質(zhì)量不佳。所有患者均簽署知情同意書。

1. 2 冠狀動脈造影與CSFP診斷標準

冠狀動脈造影術(shù)選擇經(jīng)橈動脈入徑，采用標準Judkins法行多體位造影，應用TIMI幀數(shù)血流計數(shù)（TFCs）于右前斜位計前降支（LAD）和回旋支（LCX）幀數(shù)，于左前斜位計右冠狀動脈（RCA）幀數(shù)。即從對比劑開始充盈冠狀動脈至各支冠狀動脈遠端標志處的幀數(shù)。首幀：對比劑占據(jù)近端冠狀動脈直徑寬度，（1）對比劑觸及冠狀動脈兩側(cè)內(nèi)壁；（2）對比劑向前充盈遠端血管。末幀：對比劑到達各支冠狀動脈的遠端標記處。冠狀動脈遠端標記分別為：（1）LAD為遠端分叉處（胡須、草叉或鯨尾征），通常在心尖處，若LAD包繞心尖，則以最接近心尖的分支為末端標記；（2）LCX為經(jīng)過病變部位最長分支的遠端分叉處；（3）RCA為后側(cè)支動脈的第1個分支。由于LAD較LCX和RCA長，參考Gibson等［5］的方法將其TIMI幀數(shù)除以1.70，得到校正的TIMI血流幀數(shù)計數(shù)（cTFC）。mTFC定義為LAD、LCX及RCA三支血管的平均TIMI血流幀數(shù)計數(shù)。所有影像資料均由兩名經(jīng)驗豐富的心內(nèi)科介入醫(yī)師獨立完成。

1. 3 收集實驗室及其他資料

詳細記錄所有患者冠心病、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、急慢性腦血管病、肝腎疾病等病史，有無早發(fā)家族性心臟疾病史等情況。所有血生化指標均于冠狀動脈造影前1 d清晨于肘正中靜脈采血留取血標本，并于采血后1 h內(nèi)送中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院檢驗中心檢查。所有患者均于術(shù)后第2天應用無創(chuàng)超聲方法檢測評價其FMD。受查者在檢查前休息30 min，所有操作均由超聲科經(jīng)驗豐富的醫(yī)師完成。

1. 4 統(tǒng)計學分析

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表2 兩組患者血生化指標及肱動脈血流介導的內(nèi)皮舒張功能（±s）

表2 兩組患者血生化指標及肱動脈血流介導的內(nèi)皮舒張功能（±s）

注：WBC，白細胞計數(shù)；RDW，紅細胞分布寬度；MPV，平均血小板體積；PDW，血小板分布寬度；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；TG，三酰甘油；TC，總膽固醇；Cys-C，胱抑素C；GGT，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；UA，血尿酸；FMD，血流介導性舒張功能；CSFP，冠狀動脈慢血流現(xiàn)象

項目 CSFP組（52例） 對照組（44例） P值WBC（×109/L） 6.5± 1.8 6.4± 1.4 0.831 RDW（%） 12.6± 0.7 12.4± 0.6 0.243 MPV（fl） 10.2± 0.8 10.5± 0.8 0.154 PDW（%） 11.8± 1.5 11.5± 1.8 0.344 HDL-C（mmol/L） 1.1± 0.3 1.0± 0.3 0.353 LDL-C（mmol/L） 2.6± 0.7 2.7± 0.6 0.442 TG（mmol/L） 1.5± 1.1 1.4± 0.5 0.698 TC（mmol/L） 4.2± 0.8 4.2± 0.9 0.962 Cys-C（mg/L） 0.9± 0.1 0.8± 0.1 0.012 UA（μmol/L） 310.2±71.5 312.2±68.9 0.892 GGT（U/L） 31.6±23.4 33.7±26.1 0.683 FMD（%） 4.7± 2.3 5.9± 2.2 0.007

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者在年齡、性別、高血壓病、糖尿病、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、吸煙、家族史方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表1）。兩組患者在用藥方面包括硝酸酯類、阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）、β阻滯藥、鈣通道阻滯藥（CCB）等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表1）。

2. 2 兩組患者血生化指標及肱動脈FMD比較

CSFP組胱抑素C（Cys-C）明顯高于對照組［（0.9±0.1）mg/L 比（0.8±0.1）mg/L，P=0.012］，差異有統(tǒng)計學意義；其余血生化指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表2）。CSFP組FMD顯著低于對照組［（4.7±2.3）% 比 （5.9±2.2）%，P=0.007］，差異有統(tǒng)計學意義（表2）。

2. 3 兩組患者出現(xiàn)CSFP和冠狀動脈造影資料比較

CSFP組患者出現(xiàn)1支慢血流現(xiàn)象17例（32.7%），2支11例（21.2%），3支24例（46.1%）。從血管分布上看，LAD出現(xiàn)慢血流現(xiàn)象 40支（40/111，36.0%），LCX 出現(xiàn)40支（40/111，36.0%），RCA出現(xiàn) 31支（31/111，28.0%）。CSFP組 cTFC在 LAD［（45.6±14.3）幀 /s比（23.5±5.9）幀 /s，P＜ 0.001］，TFCs在 LCX［（32.0±10.4）幀 /s比（18.0±3.9）幀 /s，P ＜ 0.001］、RCA［（36.7±15.0） 幀 /s比（18.2±4.3）幀 /s，P＜ 0.001］，及 mTFC［（38.1±11.1）幀/s比（19.9±3.7）幀/s，P＜0.001］均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（表3）。

2. 4 mTFC與FMD的線性回歸關(guān)系

CSFP組患者FMD與mTFC負相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（r=0.330，P=0.001，圖1）。CSFP組患者中3支出現(xiàn)慢血流現(xiàn)象，F(xiàn)MD［（4.17±2.01）%比（6.34±2.69）%，P=0.037］明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（圖2）。CSFP組患者中1支和2支出現(xiàn)慢血流現(xiàn)象FMD與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

表3 CSFP和正常血流組冠狀動脈造影資料（幀/s，±s）

表3 CSFP和正常血流組冠狀動脈造影資料（幀/s，±s）

注：cTFC（LAD），前降支校正的TIMI血流幀數(shù)計數(shù)；TFCs（LCX），回旋支TIMI血流幀數(shù)計數(shù)；TFCs（RCA），右冠狀動脈TIMI血流幀數(shù)計數(shù)；mTFCs，平均TIMI血流幀數(shù)計數(shù)；CSFP，冠狀動脈慢血流現(xiàn)象

項目 CSFP組（52例） 對照組（44例） P值cTFC（LAD） 45.6±14.3 23.5±5.9 ＜0.001 TFCs（LCX） 32.0±10.4 18.0±3.9 ＜0.001 TFCs（RCA） 36.7±15.0 18.2±4.3 ＜0.001 mTFC 38.1±11.1 19.9±3.7 ＜ 0.001

圖1 冠狀動脈慢血流現(xiàn)象組患者平均TIMI血流幀數(shù)計數(shù)（mTFC）與血流介導性舒張功能（FMD）的線性回歸關(guān)系

圖2 冠狀動脈慢血流現(xiàn)象組患者慢血流血管支數(shù)與血流介導性舒張功能（FMD）的相關(guān)性

3 討論

CSFP由 Tambe等［1］于1972年首次提出， 是指冠狀動脈造影無明顯狹窄，而有末端血流灌注延遲現(xiàn)象，并且排除冠狀動脈狹窄、冠狀動脈溶栓后、冠狀動脈成形術(shù)后、冠狀動脈擴張、瓣膜病、心肌病等因素。隨著冠狀動脈造影的普及，慢血流現(xiàn)象檢出率明顯提高。Mangieri等［6］報道在7%懷疑有冠心病的患者中存在CSFP。而在另一項研究中，CSFP的發(fā)生率較低，為1%～1.2%［7］。

CSFP有其重要的臨床意義。雖然有臨床觀察顯示CSFP患者長期預后是趨于良性的［8］，但是常因反復多次心絞痛發(fā)作入院，甚至出現(xiàn)急性心肌梗死、室性心動過速、心室顫動及心源性猝死等不良心血管事件。患者常因心絞痛頻發(fā)嚴重影響生活質(zhì)量，多次入院又造成了醫(yī)療資源的巨大浪費。這提示CSFP與心臟X綜合征不同，CSFP常見于吸煙、肥胖或趨向于代謝綜合征的患者，臨床常常表現(xiàn)為靜息型或混合型心絞痛。有人為了更好地把CSFP與心臟X綜合征相比較而把這種現(xiàn)象稱為Y綜合征［9］。本研究表明吸煙與體重指數(shù)在CSFP組與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義。這提示既往常見冠心病危險因素可能對CSFP并未起作用，其相關(guān)危險因素與發(fā)病機制需進一步深入研究。

CSFP的發(fā)病機制尚不明確，目前認為CSFP與微循環(huán)功能障礙、內(nèi)皮功能紊亂、慢性炎癥及氧化應激、心外膜血管早期彌漫性硬化、血小板功能紊亂、基因多態(tài)性、血管舒縮功能失衡及血流動力學異常等相關(guān)。其中，內(nèi)皮功能紊亂和微循環(huán)功能障礙被認為是CSFP的基本發(fā)病機制。由于內(nèi)皮功能紊亂使得舒張血管的NO生成減少，血管平滑肌功能障礙及膠原纖維在血管壁的沉積引起冠狀動脈僵硬的增加，血管僵硬度增加使得局部血流發(fā)生湍流，而湍流比正常血管的層流血流明顯緩慢［10-13］。有研究發(fā)現(xiàn)，反映內(nèi)皮功能的同型半胱氨酸及非對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）較對照組顯著升高，這提示內(nèi)皮功能障礙在CSFP的發(fā)病機制中起作用［14-15］。近年來，有學者提出CSFP患者紅細胞分布寬度（RDW）、血小板分布寬度（PDW）、平均血小板體積（MPV）、嗜酸性粒細胞計數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血尿酸（UA）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）較對照組均顯著升高［16-21］。這提示CSFP是多種因素相互作用的結(jié)果。本研究中兩組患者RDW、PDW、MPV、嗜酸性粒細胞計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義，可能是由于機體諸多內(nèi)外因素的影響，包括心絞痛發(fā)作應激狀態(tài)、用藥的影響、飲食差異、種族差異等。因此，加強對CSFP危險因素的探究及控制具有非常重要的臨床意義。

目前認為Cys-C是反映腎小球濾過功能的理想內(nèi)源性標志物之一。研究顯示，Cys-C與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及病變嚴重程度相關(guān)［22］。其相關(guān)機制包括：（1）Cys-C可反映早期腎功能損傷［23］，而腎功能異?；颊咝难芗膊★L險明顯增高 ；（2）Cys-C 增高加速動脈粥樣硬化［24］；（3）Cys-C通過炎癥反應加重內(nèi)皮功能損傷。本研究發(fā)現(xiàn)CSFP組患者Cys-C較對照組顯著升高，推測Cys-C可能通過加速動脈粥樣硬化引起CSFP。

肱動脈FMD可反映血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，而內(nèi)皮功能障礙被認為是早期動脈粥樣硬化的標志。Ayhan等［4］發(fā)現(xiàn)CSFP患者平均肱動脈FMD明顯減低，提出FMD是CSFP的獨立預測因素。肱動脈FMD與CSFP相關(guān)的研究報道較少。本研究發(fā)現(xiàn)CSFP組肱動脈FMD水平較對照組顯著降低，并且肱動脈FMD水平與mTFC成負相關(guān)，進一步研究表明3支血管均發(fā)生慢血流的患者肱動脈FMD水平明顯降低。這提示CSFP患者可能存在早期冠狀動脈粥樣硬化。對于多支血管慢血流現(xiàn)象，尤其是3支血管慢血流現(xiàn)象具有更嚴重粥樣硬化改變，臨床上更容易發(fā)生不良心臟事件，預后更差，應給予足夠的重視，加強對相關(guān)危險因素的控制，對CSFP進行長期隨訪，尤其是多支血管病變，特別是3支血管均出現(xiàn)冠狀動脈慢血流患者，建議行肱動脈FMD檢查評價其內(nèi)皮功能。但其具體情況有待進一步隨訪研究證實。

本研究僅僅用FMD在兩組間的差異推斷CSFP可能存在早期動脈粥樣硬化性改變，未使用金標準來反映動脈粥樣硬化，樣本量相對不足且未對CSFP患者進行長期隨訪研究。尚待更加嚴格的多中心研究進一步證實。