基于現(xiàn)代文獻(xiàn)的絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律研究

黃彥新，劉榮

1.深圳平樂骨傷科醫(yī)院，廣東 深圳 518000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510600

基于現(xiàn)代文獻(xiàn)的絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律研究

黃彥新1，劉榮2

1.深圳平樂骨傷科醫(yī)院，廣東 深圳 518000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510600

目的：探討絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)辨證用藥規(guī)律。方法：檢索中國知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed等數(shù)據(jù)庫，收集中醫(yī)辨證論治絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎的相關(guān)文獻(xiàn)，提取癥狀、處方信息構(gòu)建絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎醫(yī)案數(shù)據(jù)庫，采用頻數(shù)分析、隱結(jié)構(gòu)模型、頻繁項(xiàng)集等數(shù)據(jù)挖掘方法，分析絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎的辨證用藥規(guī)律。結(jié)果：共納入醫(yī)案604則，得出醫(yī)案中高頻癥狀16項(xiàng)，建立絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎證候隱結(jié)構(gòu)模型；統(tǒng)計(jì)出高頻處方、治法與藥物，挖掘癥狀-藥味、藥味組合頻繁項(xiàng)集各8項(xiàng)。結(jié)論：中醫(yī)治療絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎多以補(bǔ)益氣血肝腎、散寒除濕為法，常用處方以補(bǔ)中桂枝湯、二仙湯、紅花桃仁煎為主，其相關(guān)規(guī)律可為臨床治療絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎提供參考。

關(guān)節(jié)炎；絕經(jīng)期；用藥規(guī)律；隱結(jié)構(gòu)模型；頻繁項(xiàng)集；數(shù)據(jù)挖掘

絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎是一種女性內(nèi)分泌紊亂引起的以退行性病理改變?yōu)榛咎攸c(diǎn)的疾患。臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、僵硬及活動(dòng)不利，甚者關(guān)節(jié)畸形。該病多發(fā)于50歲后，因女性進(jìn)入更年期，更易發(fā)生絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎[1]。中醫(yī)學(xué)將該病歸為痹證范疇，病機(jī)關(guān)鍵為邪氣痹阻氣血。筆者通過收集中醫(yī)藥治療絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析臨床方藥特色和藥癥規(guī)律，從而為臨床治療及新藥開發(fā)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國知識(shí)資源總庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library。Embase檢索時(shí)限為建庫至2015年4月，其他數(shù)據(jù)庫均為建庫至2015年3月。中文檢索詞設(shè)定為“絕經(jīng)期OR更年期AND關(guān)節(jié)炎”，干預(yù)措施設(shè)定為“中醫(yī)”。英文檢索詞設(shè)定為“menopause AND arthritis”，干預(yù)措施設(shè)定為“Chinese medicine”。并結(jié)合手工檢索相關(guān)資料及各論文參考文獻(xiàn)目錄追蹤文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入文獻(xiàn)為已發(fā)表的有關(guān)診斷為婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎，且服用中藥湯劑治療的病歷資料，包括臨床研究、名老中醫(yī)治療經(jīng)驗(yàn)、病案報(bào)道等，語言僅限中英文；②納入患者為符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的關(guān)于手、膝、髖等部關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中圍絕經(jīng)期婦女。排除文獻(xiàn)：綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以及重復(fù)發(fā)表或者內(nèi)容雷同的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

數(shù)據(jù)規(guī)范處理將對(duì)癥狀、治法、中藥名稱進(jìn)行規(guī)范。癥狀術(shù)語規(guī)范參酌研究團(tuán)隊(duì)前期基礎(chǔ)《中醫(yī)臨床癥狀術(shù)語信息表達(dá)規(guī)則研究》[2]，治則治法術(shù)語規(guī)范參酌現(xiàn)行中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·治法部分》(GB/T16751.3-1997)[3]，中藥名稱參酌《中華人民共和國藥典》[4]。如“關(guān)節(jié)疼痛、腫脹”規(guī)范為“關(guān)節(jié)腫痛”，“補(bǔ)氣養(yǎng)肝”規(guī)范為“補(bǔ)益肝氣”，“法夏”規(guī)范為法半夏。將納入文獻(xiàn)及其所用處方提取癥狀、處方信息進(jìn)行分析。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

由檢索詞所得檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress3.1.0。依據(jù)制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩、全文閱讀，提取病歷資料。采用EpiData3.1錄入數(shù)據(jù)，構(gòu)建“絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎診療規(guī)律病歷數(shù)據(jù)庫”。以癥狀、處方用藥為數(shù)據(jù)屬性，屬性值二值化處理，即針對(duì)每一個(gè)處方，相應(yīng)屬性值根據(jù)文獻(xiàn)記載與否置為0或者1。數(shù)據(jù)庫以CSV格式存儲(chǔ)。以上病歷數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、數(shù)據(jù)預(yù)處理均由2人分別進(jìn)行，由第3人審核。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘

EpiData Analysis執(zhí)行基本的統(tǒng)計(jì)分析。利用隱結(jié)構(gòu)分析軟件Lantern4.3(香港科技大學(xué)研制)對(duì)病歷數(shù)據(jù)庫中絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎癥狀數(shù)據(jù)進(jìn)行隱結(jié)構(gòu)分析：構(gòu)建隱樹模型。運(yùn)用Weka3.6(新西蘭懷卡托大學(xué)研制)軟件對(duì)處方數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，采用Apriori算法對(duì)藥味進(jìn)行頻繁項(xiàng)集分析。

1.5.1 隱結(jié)構(gòu)模型 隱結(jié)構(gòu)分析所用的統(tǒng)計(jì)模型叫做隱結(jié)構(gòu)模型(latent class model)。一個(gè)隱結(jié)構(gòu)模型由一個(gè)隱變量和多個(gè)顯變量組成。在本次研究中隱變量是絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎(X)，顯變量是與之相關(guān)的一些癥狀：關(guān)節(jié)疼痛(A)、關(guān)節(jié)腫脹(B)、關(guān)節(jié)僵硬(C)(見圖1)。其中X有4個(gè)取值，而各顯變量取2個(gè)值，即0或1。定量信息包括X的概率分布P(X)，以及給定X，各顯變量的條件概率分布P(A|X)、P(B|X)、P(C|X)。隱變量X的每一個(gè)取值對(duì)應(yīng)一個(gè)隱結(jié)構(gòu)，因此條件概率也稱類概率。隱結(jié)構(gòu)分析是一個(gè)基于隱結(jié)構(gòu)模型的聚類方法。通過數(shù)據(jù)分析確定下列數(shù)值：①隱變量的取值個(gè)數(shù)，即隱類的個(gè)數(shù)；②每個(gè)類的統(tǒng)計(jì)特性，即其類概率。對(duì)于一個(gè)新的病歷資料其辨證過程，可根據(jù)其癥狀計(jì)算出其屬于每個(gè)類的概率，從而得出診斷[5]。

1.5.2 頻繁項(xiàng)集 頻繁模式能夠反映處方中頻繁出現(xiàn)的藥物及藥物核心方。在頻繁模式挖掘中，設(shè)項(xiàng)的集合為A＝{A1，A2，……，An}。任務(wù)相關(guān)的數(shù)據(jù)D是數(shù)據(jù)庫事務(wù)的集合，其中每個(gè)事務(wù)T是項(xiàng)的集合，T∈A。設(shè)X是一個(gè)項(xiàng)集，事務(wù)T包含X僅當(dāng)X∈T。關(guān)聯(lián)規(guī)則是形如X→Y的蘊(yùn)含式，其中，X∈A，Y∈A，X∩Y＝φ。規(guī)則X｜Y在事務(wù)中成立，具有支持度 s＝support(X∪Y)＝P(X∪Y)。置信度 conf(X→Y)定義為項(xiàng)集Y對(duì)X的條件概率，即conf(X→Y)＝P(Y｜X)，表示在X出現(xiàn)的事務(wù)中同時(shí)出現(xiàn)Y的比率。若對(duì)于規(guī)則X→Y，conf(X→Y)與conf(Y→X)均較高，說明X只與Y同時(shí)出現(xiàn)且Y也只與X同時(shí)出現(xiàn)，稱該規(guī)則為強(qiáng)相關(guān)規(guī)則。包含k個(gè)項(xiàng)的項(xiàng)集稱為k-項(xiàng)集，滿足最小支持度的項(xiàng)集稱為頻繁項(xiàng)集。

2 結(jié)果

經(jīng)篩選，共計(jì)納入文獻(xiàn)32篇，涉及604例病歷資料。對(duì)納入中醫(yī)藥干預(yù)治療婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎的臨床文獻(xiàn)的病歷、處方，分別從癥狀頻次、隱結(jié)構(gòu)證候模型、處方與治法頻次、藥味頻次、藥味頻繁項(xiàng)集和藥癥關(guān)聯(lián)六個(gè)視角進(jìn)行分析，具體結(jié)果如下。

2.1 辨證規(guī)律

2.1.1 絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎高頻癥狀 604例婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案，共涉及215項(xiàng)癥狀，其中出現(xiàn)頻次較高(≥277)的癥狀及其支持度見表1。常見的癥狀按頻次由高到低排序依次為關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)僵硬、晨僵、關(guān)節(jié)活動(dòng)不利等。

2.1.2 絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎隱結(jié)構(gòu)模型構(gòu)建 對(duì)出現(xiàn)一般癥、舌、脈等信息進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，選取癥狀作為顯變量進(jìn)行爬山法LTM-EAST分析構(gòu)建絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎的隱結(jié)構(gòu)模型，累計(jì)信息覆蓋率為95%，共計(jì)得到10個(gè)隱變量，以Y0、Y1、Y2……Y9表示，各個(gè)隱變量下涉及2個(gè)隱類，共計(jì)20個(gè)隱類。隱變量Y0表示絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎患者。其中隱變量分類個(gè)數(shù)用隱變量后括號(hào)內(nèi)數(shù)字顯示，連線凸顯隱變量間直接或間接關(guān)系，連線粗細(xì)表示隱變量間的互信息大小，聯(lián)系越粗提示兩者間聯(lián)系越密切，如圖1所示。

表1 604例婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案高頻癥狀

圖1 絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案證候隱結(jié)構(gòu)模型圖

2.2 治療規(guī)律

2.2.1 絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎高頻處方與治法 604例婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案，共涉及23種方劑及相應(yīng)治法，其中出現(xiàn)頻次較高(≥25)的方劑、治法及其支持度見表2。常見的方劑按頻次由高到低排序依次為補(bǔ)中桂枝湯、二仙湯、紅花桃仁煎、逍遙散、滋腎湯等，常見的治法按頻次由高到低排序依次為補(bǔ)益氣血、補(bǔ)益肝腎、散寒祛濕、祛風(fēng)通絡(luò)、通絡(luò)止痛等。

2.2.2 絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎處方高頻藥味情況 604例婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案，共涉及152種藥物，其中出現(xiàn)頻次較高(≥157)的藥味及其支持度如表3所示。常見的藥味按頻次由高到低排序依次為當(dāng)歸、白芍、甘草、淫羊藿、仙茅、巴戟天、黃柏、知母等。

表2 604例婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案高頻處方與治法

表3 604例婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案高頻藥味

2.2.3 絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎處方藥味組合頻繁項(xiàng)集 604例婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案中藥味組合頻繁項(xiàng)集按置信度排序如表4所示。藥味組合“黃芪+當(dāng)歸+黨參+白術(shù)+桂枝+杭芍”、“獨(dú)活+懷牛膝+海風(fēng)藤+海桐皮”、“仙茅+淫羊藿+巴戟天”、“桂枝+芍藥”、“當(dāng)歸+芍藥+柴胡”、“白芍+威靈仙+漢防己”等聯(lián)系密切，提示為常用藥對(duì)或核心方配伍。

表4 604例婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案藥味組合頻繁項(xiàng)集

2.2.4 絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎處方癥狀-藥味組合頻繁項(xiàng)集604例婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案中癥狀-藥味組合頻繁項(xiàng)集按置信度排序如表4所示。癥狀-藥味組合“關(guān)節(jié)疼痛+徐長卿+秦艽”、“關(guān)節(jié)腫脹+防己+萆薢”、“血瘀+舌暗紫+地龍+土鱉蟲”、“煩躁易怒+失眠+百合+清半夏”、“烘熱+汗出+浮小麥+桑葉+金櫻子”、“苔厚+薏苡仁”等聯(lián)系密切，提示為臨床中對(duì)癥下藥或辨證對(duì)處方進(jìn)行加減。

表5 604例婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案癥狀-組合頻繁項(xiàng)集

3 討論

中醫(yī)辨證的主要依據(jù)以宏觀癥狀為主，證型與癥狀之間存在多重對(duì)應(yīng)的關(guān)系，是一個(gè)非線性的復(fù)雜系統(tǒng)[6]。中醫(yī)藥數(shù)據(jù)多呈不完整和冗余，同時(shí)具有定量性與模糊定量性，時(shí)序性和非時(shí)序性等特征，各種數(shù)據(jù)之間關(guān)系復(fù)雜，有學(xué)者從癥狀數(shù)據(jù)復(fù)雜性角度解讀中醫(yī)大數(shù)據(jù)[7]。這就決定了線性的、單一化的統(tǒng)計(jì)分析方法在此處研究的不適用性。隱結(jié)構(gòu)法是一種基于隱結(jié)構(gòu)模型的多維聚類方法，在社會(huì)學(xué)、心理學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。本研究中通過隱結(jié)構(gòu)法構(gòu)建了604例婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案證候隱結(jié)構(gòu)模型。如圖1結(jié)果顯示，與Y0關(guān)系較密切的隱類有Y2、Y1、Y6、Y7、Y8，絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎常見的二聯(lián)癥狀有關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹，三聯(lián)癥狀有Y2膝關(guān)節(jié)隱隱作痛，疼痛時(shí)作時(shí)止，四聯(lián)癥狀Y3膝關(guān)節(jié)冷痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)積液，和Y4舌淡、苔薄白膩、脈浮緩、脈濡細(xì)，其中五、六聯(lián)癥狀聚類較多。而多個(gè)隱類反映的是同一證型的不同側(cè)面，Y9所示與瘀血阻滯有關(guān)，Y1、Y2示肝腎虧虛，Y3、Y4示風(fēng)寒濕痹，而Y3、Y5示腎陽虛和腎陰虛，Y6、Y7、Y8肝陰虛和腎陰虛的兩虛證型。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎發(fā)病為“肝腎虧虛，筋骨失養(yǎng)，夾雜風(fēng)寒濕邪痹阻”所致[8]，隱結(jié)構(gòu)模型中所涉及的隱變量(腎陰陽兩虛、肝腎陰虛、風(fēng)寒濕痹、瘀血阻滯)基本上對(duì)病因做出了詮釋，歸納分析之后，筆者認(rèn)為隱變量Y0基本上是按照病因病機(jī)對(duì)絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎患病人群的一個(gè)劃分，該證候隱結(jié)構(gòu)模型較為理想。

以頻繁項(xiàng)集的方法探究604例婦女絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎病案的方藥特色和藥癥關(guān)系。仙茅、淫羊藿、巴戟天項(xiàng)集，為二仙湯中的君藥。其中仙茅味辛性溫，溫養(yǎng)腎中之陽，《海藥本草》對(duì)仙茅的描述：主風(fēng)，補(bǔ)暖腰腳，清安五臟，強(qiáng)筋骨，消食[9]。而淫羊藿、巴戟天滋養(yǎng)腎中之陰，三藥合用調(diào)補(bǔ)沖任、燮理陰陽。白芍、威靈仙、漢防己項(xiàng)集。臨床搭配多用于祛風(fēng)通絡(luò)[10]。白芍養(yǎng)血柔肝、疏風(fēng)解肌，切合“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之旨；威靈仙性辛溫，走而不守，通行十二經(jīng)脈氣血，為祛風(fēng)通絡(luò)之要藥[11]，《藥品化義》謂其：靈仙，性猛急，蓋走而不守，宣通十二經(jīng)絡(luò)[12]；漢防己利濕通絡(luò)，“除邪，利大小便”，使邪從小便而出[13]，《長沙藥解》謂其：“漢防己泄經(jīng)絡(luò)之濕淫[14]”。桂枝、芍藥項(xiàng)集，為桂枝芍藥知母湯劑中的君臣配伍，適用于腠理不固，衛(wèi)強(qiáng)營弱的表虛證，君藥桂枝，解肌發(fā)表，散外感風(fēng)寒，臣藥芍藥，益陰斂營[15]。二藥相合，一治衛(wèi)強(qiáng)，一治營弱，合則調(diào)和營衛(wèi)，是相須為用[16]。當(dāng)歸、芍藥、柴胡項(xiàng)集，為逍遙散核心方，補(bǔ)肝體而助肝用，“血和則肝和，血充則肝柔”[17]。

其中藥癥組合中發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛與徐長卿、秦艽項(xiàng)集，此二味藥奏祛風(fēng)除濕止痛之效。血瘀、舌暗紫與地龍、土鱉蟲項(xiàng)集，示臨床常見之此二味藥活血化瘀之功。煩躁易怒、失眠與百合、清半夏項(xiàng)集，示此二味藥奏養(yǎng)陰開郁安神之效。而烘熱、汗出與浮小麥、桑葉、金櫻子項(xiàng)集，則示固表止汗、養(yǎng)陰斂汗之功。

綜上，本研究運(yùn)用隱結(jié)構(gòu)模型和頻繁項(xiàng)集技術(shù)對(duì)現(xiàn)代臨床中醫(yī)治療絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎的方藥運(yùn)用特點(diǎn)及配伍規(guī)律進(jìn)行相關(guān)分析，為臨床治療絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎提供參考。由于研究方法對(duì)變量的限制，數(shù)據(jù)處理階段所設(shè)計(jì)的癥狀的輕重程度、及臨床用藥劑量并未在數(shù)據(jù)分析過程中加以體現(xiàn)。而根據(jù)癥狀程度調(diào)整藥物用法用量是醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)精妙所在，因此妥善處理研究方法對(duì)變量的限制，是筆者下一步需深入研究的重點(diǎn)方向。

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Rule Study of Menopausal Arthritis Based on Modern Literature

HUANG Yanxin，LIU Rong

Objective： To explore the administration rule of Chinese medicine in treating menopausal arthritis.Methods：China National Knowledge Infrastructure(CNKI)，Chinese Biological Medical Disc(CBM)， PubMed， and other databases were searched to collect related literature about the differentiation and treatment of menopausal arthritis.Symptomsand prescriptions were extracted to establish a database with cases of menopausal arthritis.Data mining methods such as fre-quency analysis，latent structure models，and frequent itemset were employed to analyze the administration rule of Chinese medicine in treating menopausal arthritis.Results：A total of 604 medical cases were selected into the study and 16 cases of high frequency symptoms were found in the medical cases.A latent structure model of menopausal arthritis syndrome was established.There were respectively 8 kinds being found in high frequency prescriptions，treatment and medicine， mining symptoms-flavour of medicine， and frequent itemset of flavour of medicine combination.Conclusion： The treatment of Chinese medicine for menopausal arthritis is mostly based on methods such as tonifying qi，blood，liver and kidney， as well as dispelling cold and removing dampness.Commonly used Chinese medicine prescriptions for the disease include Buzhong Guizhi tang，Erxian tang and Honghua Taoren tang.Both the aforesaid methods and prescriptions can provide references for the clinical treatment of menopausal arthritis.

Arthritis；Menopause；Administration rule；Latent structure models；Frequent itemset；Data mining

R684.3

A

0256-7415（2018）01-0138-05

10.13457/j.cnki.jncm.2018.01.038

2017-07-10

廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2014A030310051)

黃彥新（1977-），男，主治中醫(yī)師，研究方向：針灸推拿。

劉榮，E-mail：2218342528@qq.com。

馮天保）