胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心律失常的Meta分析

寧澤瓊，趙 先，胡冬梅，李韋韋，朱智靜，王婧雯

(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院藥劑科，西安 710032)

心律失常(cardiac arrhythmias)是最為嚴重的心血管疾病之一。胺碘酮(amiodarone)屬于Ⅲ類抗心律失常藥物，對多種心肌細胞膜鉀通道有抑制作用。美托洛爾(metoprolol)是一種心臟選擇性β1受體阻斷劑，對治療心律失常有一定的療效，能夠透過血腦屏障，進入神經(jīng)中樞，起到中樞性抗心律失常的作用[1]。胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南(2008年版)[2]顯示胺碘酮聯(lián)用β受體阻滯劑，較單用胺碘酮能有效地降低心臟性病死、心律失常及猝死的相對危險度，且用藥后不會因合用β受體阻滯劑而降低減慢心率的程度。用Meta分析法，通過對比和分析胺碘酮聯(lián)用美托洛爾治療心律失常的臨床療效，為臨床醫(yī)師選擇心律失常治療方案提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1納入標準 (1)研究類型：納入已發(fā)表、無論是否采取單盲或雙盲法的隨機對照試驗(Randomized controlled trials，RCTs)或隨機交叉試驗(Randomized crossover trials，RCOTs)；(2)研究對象：患者年齡、性別、種族不限，且有明確的臨床診斷結(jié)果為心律失常，如快速心律失常和心房顫動等；(3)干預措施：對照組采用單用胺碘酮治療，治療組采用胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療；(4)結(jié)局指標：文獻報道含有以下一項結(jié)局指標之一，即可能被納入：①總有效率，顯效率；②竇性心律轉(zhuǎn)復率；③舒張壓；④不良反應(yīng)。

1.2排除標準 (1)重復發(fā)表的文獻；(2)數(shù)據(jù)無法提取的文獻；(3)病例報告和會議報告；(4)對照組使用藥物非胺碘酮；(5)動物試驗研究；(6)心律失?；颊吆喜⑵渌麌乐丶膊。缏宰枞愿共考膊?、嚴重血流動力學改變等；(7)非隨機對照試驗或半隨機對照試驗；(8)未設(shè)立對照組。

1.3資料檢索 英文數(shù)據(jù)庫：PubMed，EMBASE和Medline；檢索詞:Metoprolol，Amiodarone，arrhythmia；時間：1990年～2014年2月。中文數(shù)據(jù)庫：CNKI，CBM，VIP，Wanfang；檢索詞：胺碘酮，美托洛爾，心律失常；時間：建庫至2014年2月。檢索時，未設(shè)置語種限制。

1.4納入研究的質(zhì)量評價 采用Jadads質(zhì)量評價法[3]對納入的文獻進行獨立的方法學質(zhì)量評價，評分包括3項，即隨機方法、盲法和失訪情況。評分<3分為低質(zhì)量文獻，評分≥3分為高質(zhì)量文獻。

1.5統(tǒng)計方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1軟件進行Meta分析。計數(shù)數(shù)據(jù)(如顯效率、總有效率和竇性心律轉(zhuǎn)復率)用比值(OR)作療效分析統(tǒng)計量；計量數(shù)據(jù)(如舒張壓)采用標準均數(shù)差值(SMD)作療效分析統(tǒng)計量，兩者均用95%CI表示。對各納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，若I2>50%時，則各研究間有顯著的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)量；I2≤50%時，則各研究間無顯著的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1文獻篩選結(jié)果 根據(jù)檢索方法用關(guān)鍵詞檢索，最初檢索到文獻7 088篇，其中英文文獻6 555篇，中文文獻533篇。通過閱讀題目與摘要初步排除不相關(guān)研究7 029篇，對剔除后獲得的59篇文獻進行全文閱讀，排除不符合納入標準的研究，最終納入34篇文獻[4-37]。

2.2納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價 經(jīng)過篩選，最終有34篇[4-37]文獻被納入。其中，33篇[4-27，29-37]為RCTs中文文獻；1篇為RCOTs英文文獻[28]，治療組3名患者由于用藥后伴有血流動力學惡化而停藥，最終只有17名患者完成試驗。試驗合計共有3 520例患者，對照組2 048例，治療組1 472例，療程為3～180 d。納入文獻的基本信息見表1，對照組用胺碘酮(A)，聯(lián)合組用胺碘酮聯(lián)合美托洛爾(A+M)。

表1納入文獻的基本特征

Tab.1 Characteristics of included studies

作者及文獻編號年份研究設(shè)計總樣本/例男/女比例對照組試驗組平均年齡對照組試驗組干預措施對照組聯(lián)合組結(jié)局指標侯玉麗[4]2010RCT9452/42—AA+M④李碩賢[5]2012RCT 9025/2024/2166.9±3.265.6±4.1AA+M②③④穆清[6]2013RCT19262/3456/4068.17±26.765.1±18.9AA+M①周文田[7]2012RCT10660/4658.3±6.8AA+M④左鷹等[8]2008RCT 7019/1521/1565.9±4.9 64.7±5.5AA+M②③④何水生等[9]2010RCT 8053/2765.2±5.2AA+M②③④高靖[10]2008RCT 6033/27—AA+M②③張盛開[11]2012RCT11231/2532/2458.9±3.958.2±3.6AA+M②③劉燕飛[12]2013RCT11258/5467.5±23.4AA+M②③④蔡坤明[13]2012RCT 8453/3167.8AA+M②③④熊煒燊[14]2013RCT196115/8157.12±8.4258.00±7.98AA+M①④苗慶林[15]2013RCT10860/4856.5±4.2AA+M①劉志高[16]2009RCT 7016/1820/16—AA+M②③④梅艷秀等[17]2010RCT 6016/1218/14—AA+M②③④鄒曉平等[18]2012RCT11429/2335/2756.76±5.2957.02±5.36AA+M③④董艷麗[19]2009RCT 6239/23—AA+M②③④高鄭霞[20]2012RCT286162/124—AA+M①②③付世全等[21]2010RCT13236/2837/31—AA+M①④谷國強等[22]2007RCT 8052/2850.2±6.5AA+M①④楊麗萍[23]2012RCT 6014/1615/155457AA+M①④羅珍強[24]2013RCT 9028/1726/1964.7±6.064.5±5.5AA+M①③④周玲[25]2013RCT 8051/2962.1AA+M①②③④吳玉等[26]2013RCT17654/3450/3864.1AA+M①④李迎新等[27]2008RCT8057/24—AA+M①④Bashir Y等[28]1992RCTs3716/458±14AA+M④梁宇等[29]2005RCT9627/1930/2064.3±12.665.4±13.5AA+M②④方杰[30]2013RCT 4628/1853AA+M①④許毓國[31]2012RCT6019/1117/1362.5±4.463.6±4.8AA+M①④魯體國[32]2013RCT10030/2036/1460.6±8.362.1±32.0AA+M①④于文敏[33]2009RCT8219/1536/12—AA+M①④鄔德朔[34]2012RCT130106/89—AA+M①④張國平[35]2012RCT 60—50.62±15.48AA+M①李東等[36]2013RCT16048/3245/3569.46±10.2367.87±10.16AA+M①張長堯等[37]2013RCT7752/2575±6AA+M②

注：結(jié)局指標：①顯效率和總有效率；②竇性心律轉(zhuǎn)復率；③舒張壓；④不良反應(yīng)。

有3項研究[6，12，14]報道采用隨機分組方法，其余均未描述隨機分組的方法。全部納入研究均未報道是否采用盲法及分配方案隱藏。1篇英文文獻[28]報道了失訪情況。根據(jù)Jadads評分表評分，文獻評分為1～3分，多數(shù)文獻質(zhì)量偏低。具體評價見表2。

表2納入文獻質(zhì)量的評價結(jié)果

Tab.2 The results of quality assessment of included studies

編號作者和年份隨機序列的產(chǎn)生分配方案隱藏盲法資料完整性選擇性報告失訪其他偏倚基線Jadad評分1侯玉麗[4]2010未報告未報告未報告是否未報告否一致22李碩賢[5]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致23穆清[6]2013入院順序未報告未報告是否未報告否一致34周文田[7]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致25左鷹等[8]2008未報告未報告未報告是否未報告否一致26何水生等[9]2010未報告未報告未報告是否未報告否一致27高靖[10]2008未報告未報告未報告是否未報告否一致28張盛開[11]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致29劉燕飛[12]2013隨機數(shù)字表未報告未報告是否未報告否一致310蔡坤明[13]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致211熊煒燊[14]2013隨機數(shù)字表未報告未報告是否未報告否一致312苗慶林[15]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致213劉志高[16]2009未報告未報告未報告是否未報告否一致214梅艷秀等[17]2010未報告未報告未報告是否未報告否一致215鄒曉平等[18]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致216董艷麗[19]2009未報告未報告未報告是否未報告否一致217高鄭霞[20]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致218付世全等[21]2010未報告未報告未報告是否未報告否一致219谷國強等[22]2007未報告未報告未報告是否未報告否一致220楊麗萍[23]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致221羅珍強[24]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致222周玲[25]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致223吳玉等[26]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致224李迎新等[27]2008未報告未報告未報告是否未報告否一致225Bashir Y等[28]1992未報告未報告未報告是否報告否一致126梁宇等[29]2005未報告未報告未報告是否未報告否一致227方杰[30]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致228許毓國[31]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致229魯體國[32]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致230于文敏[33]2009未報告未報告未報告是否未報告否一致231鄔德朔[34]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致232張國平[35]2012未報告未報告未報告是否未報告否一致233李東等[36]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致234張長堯等[37]2013未報告未報告未報告是否未報告否一致2

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1顯效率 17篇文獻[4，14，16，20-24，26-27，30-36]報道了顯效率。異質(zhì)性檢驗：P=0.09，I2=34%，表明各研究間無明顯異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型分析。見圖1。由圖1可知，Z=6.80，P<0.000 01[OR=1.91，95%CI(1.59，2.31)]。胺碘酮聯(lián)合美托洛爾組較單用胺碘酮組顯效率更高，且差異有統(tǒng)計學意義。

圖12組患者顯效率的Meta分析森林圖

Fig.1 Forest plot of Meta-analysis of marked effective rate in 2 groups

2.3.2總有效率 17篇文獻[6，12，16，20-24，26，27，30-36]報道了總有效率。異質(zhì)性檢驗：P=0.01，I2=48%，表明各研究間無明顯異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型分析。見圖2。由圖2可知，Z=10.03，P<0.000 01[OR=0.27，95%CI(0.21，0.34)]，顯示胺碘酮聯(lián)合美托洛爾組較單用胺碘酮組總有效率更高，差異有統(tǒng)計學意義。

圖22組患者總有效率的Meta分析森林圖

Fig.2 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

2.3.3竇性心律轉(zhuǎn)復率 14篇文獻[5，8-13，16-17，19，20，25，29，37]報道了竇性心律轉(zhuǎn)復率。異質(zhì)性檢驗：P=0.93，I2=0%，表明各研究間無明顯異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型分析。見圖3。由圖3可知，Z=8.83，P<0.000 01[OR=4.82，95%CI(3.40，6.83)]，顯示胺碘酮聯(lián)合美托洛爾組較單用胺碘酮組竇性心律轉(zhuǎn)復率更高，差異有統(tǒng)計學意義。

圖3提高2組患者竇性心律轉(zhuǎn)復率的Meta分析森林圖

Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of sinus rhythm conversion rate in 2 groups

2.3.4舒張壓 13篇文獻[5，8-13，16-18，30，24-25]報道了舒張壓。異質(zhì)性檢驗：P=0.05，I2=43%，表明各研究間無明顯異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型分析。見圖4。由圖4可知，Z=20.24，P<0.000 01[OR=-1.23，95%CI (-1.35，-1.11)]，顯示胺碘酮聯(lián)合美托洛爾組較單用胺碘酮組舒張壓降低程度更明顯，差異有統(tǒng)計學意義。

圖4降低2組患者舒張壓的Meta分析森林圖

Fig.4 Forest plot of Meta-analysis of diastolic blood pressure in 2 groups

2.3.5不良反應(yīng) 27篇文獻[4-5，5-9，12-14，18-19，21-34，37]報道了不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗：P=0.68，I2=0%，表明各研究之間無明顯異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型分析。見圖5。由圖5可知，Z=1.69，P<0.09[OR=1.30，95%CI (0.96，1.76)]。結(jié)果顯示，胺碘酮聯(lián)合美托洛爾組較單用胺碘酮組不良反應(yīng)率低，差異無統(tǒng)計學意義。

2.4亞組分析 4篇文獻[6，14，16，20]報道了快速心律失常的總有效率，見圖6。各研究間快速心律失常總有效率存在異質(zhì)性(P=0.10，I2=52%)，用隨機效應(yīng)模型分析；Z=3.81，P=0.000 1[OR=4.08，95%CI(1.98，8.41)]，差異有統(tǒng)計學意義，表明結(jié)論與最初研究結(jié)果相一致。

亞組分析有12篇文獻[4，5，7-9，12-14，16-19]報道了快速心率失常的不良反應(yīng)，見圖7。各研究間快速心律失常不良反應(yīng)無明顯的異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，用固定效應(yīng)模型分析；Z=0.92，P<0.36[OR=1.25，95%CI (0.78，1.99)]，差異無統(tǒng)計學意義，顯示結(jié)論與最初研究結(jié)果相一致。

圖52組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of ADR in 2 groups

圖6兩亞組患者總有效率的Meta分析森林圖

Fig.6 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in the 2 subgroups

2.5發(fā)表偏倚 17篇文獻[6，15-16，20-24，26，27，30-36]報道了顯效率，以顯效率做漏斗圖，基本對稱，大部分值均位于95%CI線內(nèi)，表示發(fā)表偏倚較小。見圖8。

圖7兩亞組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

Fig.7 Forest plot of ADR incidence in 2 subgroups

圖82組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的漏斗圖

Fig.8 Funnel plot of ADR incidence in 2 groups

3 討論

Meta分析結(jié)果表明，胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心律失常在顯效率、總有效率、竇性心律轉(zhuǎn)復率和舒張壓方面療效均優(yōu)于單用胺碘酮組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、低血壓和心動過緩等臨床癥狀，大部分癥狀未做處理或經(jīng)對癥治療，在停藥后可自行恢復。

本研究的局限性在于，納入的研究質(zhì)量普遍偏低(Jadads評分在1～3分)：(1)多數(shù)研究未報道隨機方法；(2)納入研究未報道分配方案隱藏、未采用盲法；(3)缺乏大樣本多中心的研究。研究的局限性還表現(xiàn)在心律失常，包括多種分型，可能導致各研究之間納入患者和排除患者的標準不一致，如各研究間患者疾病的類型、病程、疾病的嚴重程度等都存在差異，進而導致各研究間患者資料基線可能存在差異，從而影響異質(zhì)性檢驗的結(jié)果。為了進一步確認胺碘酮聯(lián)合美托洛爾療效的有效性和安全性，期待更多合理、科學的設(shè)計研究方案，并設(shè)立多中心、大樣本的隨機對照雙盲試驗來進一步驗證，從而指導臨床合理用藥[38]。