不同藥物對兒童扁桃體切除術后鎮(zhèn)痛效果的網(wǎng)狀Meta分析*

李 霞 鄭顯蘭 沈 巧 林 紫

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院護理部，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室；兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地；兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

兒童扁桃體切除術是兒科常見手術之一，常合并腺樣體切除術，術后患兒的疼痛及焦慮嚴重影響患兒睡眠、進食及日常生活，常出現(xiàn)行為問題，嚴重時甚至延長住院時間[1,2]。Power等[3]的研究表明，73%的患兒在出院后兩天行為問題增多，在術后幾周，患兒疼痛發(fā)生率依舊很高，行為問題仍然存在。因此，亟需緩解患兒的疼痛和焦慮，以提高病人健康水平。

盡管目前已有大量研究探討扁桃體切除術后最有效的鎮(zhèn)痛藥物，但仍沒有最佳鎮(zhèn)痛方案的共識。臨床上用于扁桃體術后鎮(zhèn)痛的藥物包括非甾體抗炎藥、阿片類藥物和局麻類藥物，但是，非甾體抗炎藥對扁桃體術后出血的影響、阿片類藥物的依賴性及藥物副反應以及局麻類藥物的毒性作用，使得扁桃體切除術后鎮(zhèn)痛藥物的選擇一直未有定論。國外學者已經(jīng)開始制定相關指南指導扁桃體切除術后鎮(zhèn)痛用藥[4]；國內還未有相關指南或指南制定的相關報道，尚無研究表明哪種藥物最安全有效減輕患兒疼痛，各類鎮(zhèn)痛藥物（如曲馬多、芬太尼、氟比洛芬酯、酮咯酸氨丁三醇、帕瑞昔布鈉、利多卡因、羅哌卡因等）均在臨床上使用。但是，是否存在某種或某幾種藥物的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于其他藥物，還需繼續(xù)探討分析。網(wǎng)狀Meta分析將直接比較與間接比較相結合，提供一種同時比較多種干預措施的方法。本文旨在通過網(wǎng)狀Meta分析的方法，確定最有效的扁桃體切除術后鎮(zhèn)痛藥物，為臨床兒童扁桃體切除術后鎮(zhèn)痛用藥提供參考。

方 法

1.納入排除標準

根據(jù)PICOS原則，制定了納入、排除標準。納入標準：①研究類型：隨機對照試驗；②研究對象：扁桃體或腺樣體切除術后的兒童；③干預措施：試驗組采用一種單一藥物鎮(zhèn)痛，對照組采用安慰劑或其他鎮(zhèn)痛方式或藥物鎮(zhèn)痛，給藥方式限制為局部給藥或靜脈給藥；④結局指標：疼痛評分（不限制所使用的疼痛評估量表類型）。排除標準：①數(shù)據(jù)不全的研究；②無結局指標的研究

2.檢索策略

檢索詞：英文檢索詞為“tonsillectomy、adenoidectomy、pain、ache、analgesia、children、child、pediatric、paediatric、adolescent”；中文檢索詞為“扁桃體切除術、腺樣體切除術、疼痛、鎮(zhèn)痛、兒童、幼兒、兒科、青少年”。

檢索數(shù)據(jù)庫：①循證資源數(shù)據(jù)庫：Cochrane圖書館、JBI圖書館；②生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫：Ovid、Pubmed、Embase、CINAHL、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)、萬方；③所獲文獻后附的參考文獻；④通過同事和專家獲得學術報告、會議論文文集和畢業(yè)論文等未發(fā)表的文獻資料。納入比較不同鎮(zhèn)痛藥物對兒童扁桃體腺樣體切除術后鎮(zhèn)痛效果的隨機對照試驗。

3.文獻篩選

由兩名研究員根據(jù)納入排除標準獨立進行文獻篩選，篩選結束后對比兩名研究員的篩選結果，意見不一致部分由第三方或雙方協(xié)商解決。文獻篩選過程如下：①將檢索的文獻導入Endnote X7軟件，由計算機進行除重；②閱讀文獻題目與摘要，排除明顯不符合納入排除標準的文獻；③經(jīng)初篩以后，針對可能合格的文獻進行全文閱讀評估全文的方法學部分，根據(jù)納入排除標準進行復核；④確定最終納入的文獻，進入資料提取階段。

4.資料提取與質量評價

兩名研究人員直接將數(shù)據(jù)提取至電子表格，信息包括：題目及發(fā)表年限、研究類型、研究對象年齡、疾病名稱、手術名稱、干預措施、對照措施、評價方法及工具、評估頻率/時機。兩名研究人員依照Cochrane Handbook 5.1.0其中的隨機對照試驗偏倚風險評估標準對納入文獻進行質量評價。評價內容包括：隨機順序產(chǎn)生、對隨機方案的分配隱藏、對研究對象及干預實施者采取盲法、結局指標數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結果、偏倚的其他來源。每項以“低偏倚風險”“不清楚偏倚風險”“高偏倚風險”進行評價。若納入的研究完全符合以上標準，文獻質量等級為“A”；若部分滿足以上標準，質量等級為“B”；若完全不符合以上標準，質量等級為“C”。

5.統(tǒng)計學分析

采用GeMTC 0.14.3軟件進行數(shù)據(jù)分析，Stata 14.0軟件進行繪圖。利用GeMTC軟件提供的節(jié)點分析法評估間接比較和直接比較的一致性，利用Brooks等提出的潛在尺度減少因子 (Potential Scale Reduction Factor, PSRF) 診斷模型收斂程度，PSRF值趨向于1提示模型收斂滿意[5]。GeMTC是基于貝葉斯理論設計的非編程軟件，它將WinBUGS的運算過程透明化，只需操作者錄入相關數(shù)據(jù)即可完成網(wǎng)狀Meta分析[6,7]。GeMTC采用馬爾科夫鏈-蒙特卡羅方法(Markov Chain Monte Carlo, MCMC)進行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，使用4條馬爾科夫鏈，迭代100 000次，前50 000次用于退火以消除初始值的影響，步長設定為10。

結 果

1.文獻納入結果

最終納入符合標準的文獻51篇，其中中文27篇，英文24篇。

2.納入文獻的基本特征和方法學質量評價

納入的53篇文獻涉及14種藥物，分別為：曲馬多、氯胺酮、地佐辛、氟比洛芬酯、芬太尼、酮咯酸氨丁三醇、地塞米松、帕瑞昔布鈉、利多卡因、左旋布比卡因、布比卡因、羅哌卡因、硫酸鎂、哌替啶。文獻基本特征見表1。根據(jù)所使用的疼痛評估工具不同，將文獻分類分析，不同種類鎮(zhèn)痛藥物的網(wǎng)狀關系圖見圖1。

納入的51篇文獻中有5篇質量等級為A級，45篇質量等級為B級，1篇質量等級為C級。22篇文獻報告了隨機序列產(chǎn)生的具體方法，主要為隨機數(shù)字表法和計算機程序隨機方法；9篇文獻采用分配隱藏，主要使用密閉信封；17篇文獻對研究對象及干預實施者采取盲法；21篇文獻對結果評測者采取盲法；從分組例數(shù)及結果報告例數(shù)判斷失訪情況，48篇文獻無失訪，數(shù)據(jù)完整性較好。

3.網(wǎng)狀Meta分析結果

根據(jù)疼痛評估工具的不同，將文獻進行分類分析。各分析收斂性評估結果均顯示PSFR為1，提示模型收斂性好，可以有效預測數(shù)據(jù)。網(wǎng)狀Meta分析結果顯示，安慰劑對比曲馬多、地佐辛、氟比洛芬酯和芬太尼，VAS疼痛評分差異有統(tǒng)計學差異，其余比較差異無統(tǒng)計學意義（見表2）；安慰劑對比布比卡因、羅哌卡因、曲馬多、氯胺酮和芬太尼，CHEOPS評分差異有統(tǒng)計學意義，其余差異無統(tǒng)計學意義（見表3）；Wong-Baker評分差異均無統(tǒng)計學意義（見表4）；安慰劑對比氯胺酮和氟比洛芬酯，OPS評分差異有統(tǒng)計學意義，其余差異無統(tǒng)計學意義（見表5）；安慰劑對比布比卡因，McGrath' s face scale評分差異具有統(tǒng)計學意義，其余差異無統(tǒng)計學意義（見表6）；安慰劑對比氯胺酮、地佐辛、芬太尼和帕瑞昔布鈉，F(xiàn)LACC評分差異具有統(tǒng)計學意義，氯胺酮對比地佐辛和芬太尼，F(xiàn)LACC評分差異具有統(tǒng)計學意義，其余差異無統(tǒng)計學意義（見表7）。

節(jié)點分析結果均P＞ 0.05，提示直接比較與間接比較結果無明顯不一致性。GeMTC排序結果顯示，使用VAS量表進行疼痛評估的文獻中所使用的藥物從優(yōu)到次排序概率依次為地佐辛、芬太尼、氟比洛芬酯、曲馬多、酮咯酸氨丁三醇、氯胺酮、左旋布比卡因、利多卡因、地塞米松；使用CHEOPS量表進行疼痛評估的文獻中所使用的藥物從優(yōu)到次排序概率依次為芬太尼、曲馬多、氯胺酮、布比卡因、羅哌卡因、左旋布比卡因、硫酸鎂；使用Wong-Baker量表進行疼痛評估的文獻中所使用的藥物從優(yōu)到次排序概率依次為曲馬多、布比卡因、羅哌卡因、酮咯酸氨丁三醇；使用FLACC量表進行疼痛評估的文獻中所使用的藥物從優(yōu)到次排序概率依次為氯胺酮、帕瑞昔布鈉、芬太尼、地佐辛；使用OPS量表進行疼痛評估的文獻中所使用的藥物從優(yōu)到次排序概率依次為哌替啶、氯胺酮、氟比洛芬酯、曲馬多；使用McGrath' s量表進行疼痛評估的文獻中所使用的藥物從優(yōu)到次排序概率依次為羅哌卡因、地塞米松、布比卡因、左旋布比卡因、利多卡因、曲馬多。因文章篇幅限制，故省略概率排序圖。

圖1 納入文獻網(wǎng)狀關系圖

討 論

1.兒童扁桃體切除術后鎮(zhèn)痛藥物的選擇

由本研究可知，與安慰劑對比，疼痛評分差異有統(tǒng)計學意義的藥物有地佐辛、芬太尼、氟比洛芬酯、曲馬多、氯胺酮、布比卡因、羅哌卡因、帕瑞昔布鈉，提示這八種藥物可以作為兒童扁桃體腺樣體切除術后的選擇用藥；根據(jù)排序概率結果，提示地佐辛、芬太尼、曲馬多、氯胺酮、哌替啶、羅哌卡因分別可能為最能夠降低VAS、CHEOPS、Wong-Baker、FLACC、OPS、McGrath'疼痛評分的藥物。

疼痛評估貫穿著疼痛管理的過程，臨床工作者應根據(jù)評估結果選擇合適的疼痛管理藥物，輕度疼痛多使用非甾體抗炎藥，中重度疼痛考慮使用阿片類藥物。研究表明，地佐辛除鎮(zhèn)痛作用外，還能有效預防蘇醒期躁動，0.1 mg/kg對呼吸抑制作用小，與帕瑞昔布鈉聯(lián)用超前鎮(zhèn)痛效果更佳[8,9]；與芬太尼

相比，瑞芬太尼引起的應激反應明顯弱于芬太尼,且其蘇醒期躁動情況明顯優(yōu)于芬太尼[10]；氯胺酮雖能有效減輕患兒扁桃體切除術后疼痛及躁動，但惡心嘔吐發(fā)生率高[11]；曲馬多在手術結束時給予，鎮(zhèn)痛效果好，能夠抑制患兒因疼痛不適而出現(xiàn)的躁動，且不會造成其蘇醒延遲，復合小劑量丙泊酚可減少和減輕七氟醚麻醉下手術患兒的術后躁動，并降低應用曲馬多所致惡心嘔吐的發(fā)生率[12,13]；氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛不良反應發(fā)生率低，且能夠減少蘇醒期躁動[14]；布比卡因局部噴霧能夠有效減輕患兒術后疼痛，較曲馬多鎮(zhèn)痛時間更長[15,16]；羅哌卡因局部浸潤超前鎮(zhèn)痛可減少小兒扁桃體術后鎮(zhèn)痛藥物的使用和并發(fā)癥的發(fā)生，聯(lián)合地塞米松局部浸潤減輕小兒扁桃體切除術后疼痛程度及炎癥應激反應的作用較單用羅哌卡因局部浸潤更為持久且確切[17,18]；帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛不僅有良好的鎮(zhèn)痛作用，還可減少術后躁動及患兒惡心、嘔吐的發(fā)生率[19]。臨床工作者應考慮患兒實際情況，合理的選擇相應的藥物，以期達到最佳鎮(zhèn)痛效果且不良反應最小。

表1 納入文獻基本特征

表2 各種藥物對于降低兒童VAS疼痛評分的網(wǎng)狀Meta分析

表3 各種藥物對于兒童降低CHEOPS疼痛評分的網(wǎng)狀Meta分析

表4 各種藥物對于兒童降低Wong-Baker疼痛評分的網(wǎng)狀Meta分析

表5 各種藥物對于兒童降低OPS疼痛評分的網(wǎng)狀Meta分析

表6 各種藥物對于兒童降低McGrath’ face scale疼痛評分的網(wǎng)狀Meta分析

表7 各種藥物對于兒童降低FLACC疼痛評分的網(wǎng)狀Meta分析

2.用藥方式及藥物劑量

通過分析納入文獻，總結分析不同藥物的用藥方式、時間及劑量。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)靜脈注射給予的藥物主要為曲馬多、氟比洛芬酯、地佐辛、芬太尼、酮咯酸氨丁三醇、地塞米松、帕瑞昔布鈉、硫酸鎂、哌替啶；經(jīng)扁桃體周圍浸潤給予的藥物主要為利多卡因、羅哌卡因、左旋布比卡因、布比卡因、曲馬多、氯胺酮、地塞米松。納入文獻中，共有11篇涉及曲馬多，其中9篇曲馬多的劑量為2 mg/kg，1篇為1 mg/kg，1篇為1.5 mg/kg；氟比洛芬酯的使用劑量有主要有1 mg/kg、1.5 mg/kg兩種，李浩等[20]、彭志宏等[21]的研究表明，使用1.5 mg/kg劑量的氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛效果最好；納入文獻中氯胺酮使用劑量為0.5 mg/kg和1 mg/kg，AZIM等[22]和Ali等[23]的研究表明，兩種劑量的氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛效果無明顯差異；芬太尼使用劑量為1 μg/kg及2 μg/kg，盛良[24]的研究表明，2 μg/kg劑量的芬太尼較1 μg/kg劑量的芬太尼鎮(zhèn)痛效果更優(yōu)，但同時Ramsay鎮(zhèn)靜評分更高以及呼吸恢復、意識恢復和拔管時間均延長；帕瑞昔布鈉的劑量一般為1 mg/kg；哌替啶的劑量一般為1 mg/kg；布比卡因的濃度一般選擇為0.2%及0.25%；左旋布比卡因的濃度一般選擇為0.25%；羅哌卡因的濃度一般選擇為0.2%及0.25%。

3.本研究局限性

因納入文獻所使用的疼痛評估工具不同，本研究將文獻分為VAS，CHEOPS，OPS，Wong-Baker，McGrath' face scale，F(xiàn)LACC六個組進行分析，所得到的結果只能說明使用藥物對該疼痛工具評分的影響，不能合并分析比較所有藥物，因而沒有將所有藥物置于同一水平比較，所得結果有一定的局限性。

同時，本研究納入文獻均為單一藥物的比較，只涉及聯(lián)合用藥的文獻或文獻中涉及聯(lián)合用藥的比較未納入本研究，其原因為聯(lián)合用藥的藥物組合方式復雜，相類似文獻少或無，無法進行聯(lián)合比較，臨床工作者可以根據(jù)相關指南所提供的聯(lián)合用藥推薦進行聯(lián)合用藥，以期更安全有效的減輕患兒疼痛。