中西醫(yī)結(jié)合治療特發(fā)性膜性腎病30例臨床觀察

王冬燕 王梅 米杰 蘇珊珊

【摘 要】 目的：觀察補(bǔ)陽還五湯加味治療特發(fā)性膜性腎?。↖MN）氣虛血瘀證的臨床療效。方法：選取特發(fā)性膜性腎病患者60例，按就診順序隨即分為兩組，對照組30例在基礎(chǔ)治療上口服阿司匹林（100mg/d），試驗組30例在基礎(chǔ)治療的同時給予補(bǔ)陽還五湯加味免煎顆粒（每日1劑）。療程均為8周。分別觀察治療前后24 h尿蛋白定量（U-TP）、血小板（PLT）、血漿白蛋白（ALB）、纖維蛋白原 （FIB）、D-二聚體（D-D）、凝血酶原時間（PT）及部分活化凝血酶原時間（APTT）的水平。結(jié)果：兩組治療前后PLT、APTT、PT比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后U-TP、 D-D、FIB均明顯下降，血ALB均明顯上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后比較，試驗組U-TP、ALB明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），D-D、FIB兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：補(bǔ)陽還五湯加味聯(lián)合西醫(yī)治療IMN氣虛血瘀證安全有效。

【關(guān)鍵詞】 特發(fā)性膜性腎?。谎a(bǔ)陽還五湯；氣虛血瘀證

【中圖分類號】R692 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2018）11-0085-03

膜性腎病（Membranous Nephropathy，MN）是成人常見的腎小球疾病，多數(shù)表現(xiàn)為腎病綜合征，其病理特點為腎小球上皮下免疫復(fù)合物沉積、腎小球基底膜增厚，不伴有明顯的炎癥反應(yīng)[1]。原因不明者稱為特發(fā)性膜性腎病（Idiopathic Menbranuous Nephropathy，IMN）。IMN發(fā)病率逐年增高，研究顯示膜性腎病患者大約占原發(fā)性腎病綜合征患者的22%～26%[2]，其中青年患者居多，近5年發(fā)病率有明顯上升趨勢[3]。血栓、栓塞性疾病是常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響疾病的預(yù)后，積極抗凝是治療IMN的重要環(huán)節(jié)，低分子肝素、華法林、阿司匹林等是常用的抗凝藥物，頻繁的化驗檢測凝血指標(biāo)，以及長期用藥帶來的出血風(fēng)險，給臨床應(yīng)用帶來了困難[4]。筆者臨床在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯加味治療IMN，取得一定療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年6月在我院腎病科收治的IMN（氣虛血瘀證）患者，收集病例資料完整的病例共60例，隨機(jī)分為對照組和試驗組各30例。對照組中男性17名，女性13名；年齡30～65歲，平均（47.36±6.72）歲；病程2～26月，平均（9.21±3.85）月。試驗組中男性18名，女性12名；年齡29～67歲，平均年齡（48.27±5.46）；病程3～25月，平均（8.90±4.01）月。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照王海燕主編《腎臟病學(xué)》第3版[5]制定。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征（①尿蛋白大于3.5g/d；②血漿白蛋白低于30g/L；③水腫；④血脂升高。其中①②兩項必須具備）。病理表現(xiàn)：Ⅰ期：GBM外側(cè)的上皮細(xì)胞下有小塊散在的免疫復(fù)合物型電子致密物沉積，GBM無明顯增厚。Ⅱ期：GBM外側(cè)的上皮細(xì)胞下有較大塊的電子致密物沉積，GBM彌漫增厚。Ⅲ期：GBM內(nèi)大量電子致密物沉積，多呈現(xiàn)彌漫不規(guī)則增厚。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]擬定氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)。氣虛證表現(xiàn)：倦怠乏力，少氣懶言，食少納呆，易感冒，腰膝酸痛，脘腹脹滿，大便溏，舌淡有齒痕，脈沉細(xì)。血瘀證表現(xiàn)：面色晦暗，肌膚甲錯，舌質(zhì)紫暗或有瘀點瘀斑、脈澀或細(xì)澀。具備氣虛證2和血瘀證1項即可診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：腎活檢病理確診為膜性腎?。á?Ⅱ期）；24 h尿蛋白定量>3.5 g，血清白蛋白<30 g/L；腎功能正常（血肌酐<104 μmol/L）；未應(yīng)用激素及細(xì)胞毒藥物；患者依從性好，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn) 各種繼發(fā)性膜性腎病，合并感染、嚴(yán)重低蛋白血癥（白蛋白<20 g/L）、糖尿病、妊娠等。

1.4 治療方法 基礎(chǔ)治療：兩組患者均給予基礎(chǔ)治療。包括：低鹽低脂飲食，保證足夠的熱量；口服纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040217）80 mg/d，血壓不達(dá)標(biāo)者加苯磺酸氨氯地平（絡(luò)活喜，輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950224）5 mg/d；對癥口服呋塞米片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H12020163）20 mg/d；口服辛伐他?。ê贾菽硸|制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990366）40 mg/d。對照組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上口服阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021）100 mg/d。試驗組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予補(bǔ)陽還五湯加味免煎顆粒（山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診及病房藥房），每日1劑，分早晚2次服用。藥物組成：生黃芪60 g，白術(shù)15 g，防風(fēng)9 g，當(dāng)歸12 g，川芎9 g，赤芍12 g，紅花10 g，地龍9 g，水蛭3 g，山藥15 g，山萸肉12 g，芡實30 g，金櫻子15 g，王不留行15 g，車前子15 g。兩組療程均為8周。

1.5 檢測指標(biāo) 分別于治療前和治療結(jié)束時檢測下列指標(biāo)。檢測24 h尿蛋白定量（U-TP），血小板（PLT），血漿白蛋白（ALB），纖維蛋白原 （FIB），D-二聚體（D-D），凝血酶原時間（PT），部分活化凝血酶原時間（APTT）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0數(shù)據(jù)軟件包進(jìn)行分析，計量資料用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，行t檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后U-TP、ALB、PLT比較 兩組治療前U-TP、ALB、PLT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后PLT比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后尿蛋白均明顯下降，血白蛋白均明顯上升，與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組治療后比較，試驗組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后APTT、PT、D-D、FIB比較 兩組治療前APTT、PT、D-D、FIB比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后APTT、PT比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后D-D、FIB均明顯降低，與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組治療后D-D、FIB比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

慢性腎臟病患者體內(nèi)存在著不同程度的高凝狀態(tài)，其中膜性腎病的凝血指標(biāo)明顯高于其它病理類型，易并發(fā)血栓栓塞性疾病，有研究[7]證明，表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN患者血栓栓塞癥發(fā)生率高達(dá)36%。導(dǎo)致高凝的原因很多，如低蛋白血癥、高脂血癥等導(dǎo)致的血液粘稠度增加，機(jī)體凝血、纖溶系統(tǒng)的紊亂以及血小板活化和功能的異常。臨床研究提示，慢性腎臟病的高凝狀態(tài)與腎臟病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，隨著腎小球濾過率的下降，患者體內(nèi)D-二聚體、纖維蛋白單體含量、內(nèi)皮素等凝血指標(biāo)成逐漸升高趨勢[8-9]。高凝狀態(tài)不僅導(dǎo)致血栓栓塞性疾病的發(fā)生，還加速腎小球內(nèi)微循環(huán)障礙，促進(jìn)腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化[10]。合理抗凝不僅能有效防治血栓性并發(fā)癥，也能改善疾病的預(yù)后。

阿司匹林是前列腺素環(huán)氧合酶抑制劑，通過抑制血小板內(nèi)血栓素A2的生物合成，抑制血小板的聚集，是預(yù)防血栓性疾病的常用藥物，廣泛用于IMN的院外長期抗凝治療[4]。有研究[11]證明IMN血清白蛋白低于20～30g/L 之間的患者，給予阿司匹林抗凝，能有效預(yù)防血栓性疾病。阿司匹林屬于非甾體類藥物，研究證明其引起的藥物不良反應(yīng)位居前列，以皮疹和肝功能損害最為常見，其次是消化道癥狀[12]，而最嚴(yán)重的是胃潰瘍出血[13]。此外，長期用藥的患者可出現(xiàn)不同程度的“阿司匹林抵抗”，致不能有效預(yù)防血栓的發(fā)生[14]?？傊⑺酒チ诸A(yù)防血栓存在諸多風(fēng)險，其療效亦存在相對不確定性，從中醫(yī)中藥中探索療效可靠、副作用小的抗凝藥物，成為臨床亟待解決的問題。

特發(fā)性膜性腎病屬中醫(yī)學(xué)“水腫”范疇，主要是由于先天稟賦不足，加之后天飲食勞倦失養(yǎng)，致肺脾腎虧虛，不能正常運化、代謝水濕，導(dǎo)致體內(nèi)水液潴留。脾腎虧虛，不能固攝精微物質(zhì)，使精微外泄，出現(xiàn)蛋白尿。正氣虧虛，衛(wèi)外不固，則易于感冒，致疾病頻繁復(fù)發(fā)，纏綿難愈。氣為血之帥，氣虛無力推動血行，加之久病入絡(luò)，出現(xiàn)脈絡(luò)瘀阻。“血不利則為水”，瘀血使水腫加重，濕瘀并行，膠著于體內(nèi)，進(jìn)一步阻礙氣血運行，加重血瘀。因此，脾腎氣血虧虛，水濕瘀血互結(jié)是IMN的基本病機(jī)，氣虛血瘀證是最常見的證型。免疫復(fù)合物型電子致密物沿腎小球基底膜（GBM）呈顆粒狀、彌漫性沉積，GBM增厚是膜性腎病特征性的病理改變[15]。筆者結(jié)合臨床觀察發(fā)現(xiàn)電子致密物的沉積和GBM的增厚的程度與血瘀證密切相關(guān)，因此將其列為血瘀證的主證。將宏觀辨證與微觀辨證緊密結(jié)合，重用活血化瘀通絡(luò)藥物來治療IMN。

補(bǔ)陽還五湯出自清代王清任的《醫(yī)林改錯》，是補(bǔ)氣活血的代表方，臨床常用于血栓栓塞性疾病的治療及預(yù)防，有學(xué)者對其抗凝血機(jī)制進(jìn)行了研究，證明補(bǔ)陽還五湯復(fù)方及其單味藥都有良好的抗血小板聚集的作用[16]。筆者結(jié)合IMN的疾病特點，使用補(bǔ)陽還五湯加味治療，方中重用黃芪，大補(bǔ)元氣，氣旺以促血行，祛瘀而不傷正，又能助活血藥物之力；其二，重用活血化瘀藥物，尤其應(yīng)用地龍、水蛭蟲類藥物，加強(qiáng)活血通絡(luò)的作用；其三，酌加補(bǔ)腎固澀藥物，以減少尿蛋白。通過臨床觀察證明加味補(bǔ)陽還五湯的抗凝效果與阿司匹林相當(dāng)，不增加出血的風(fēng)險，既能益氣活血利水，又能補(bǔ)腎固澀，標(biāo)本同治，減少尿蛋白，促進(jìn)疾病緩解。但是本研究樣本量較小，隨訪時間較短，亟待更大樣本、長療程的臨床觀察。

參考文獻(xiàn)

[1]黎磊石，劉志紅. 中國腎臟病學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2008：387-393.

[2]Van de Logt AE， Hofstra JM， Wetzels JF. Anti-PLA2R Autoantibodiescan be Initially Absent in Idiopathic Membranous Nephropathy： Seroconversion after Prolonged Follow-up[J].Kidney Int， 2015，87（6） ：1263-1264.

[3]陶曉蕾.山東省近十年6841例腎小球疾病病理類型及流行病學(xué)研究[D]；山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2016.

[4]劉蕾.特發(fā)性膜性腎病患者凝血功能障礙與血小板功能亢進(jìn)[D]；南京大學(xué)，2017.

[5]王海燕.腎臟病學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：1032-1042.

[6]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：156-160.

[7]Li SJ，Guo JZ，Zuo K，et al. Thromboembolic complications inmembranous nephropathy patients with nephrotic syndrome-aprospective study[J].Thromb Res，2012，130（3） ： 501-505.

[8]劉歡樂，虞丹丹，金艷慧，等.慢性腎臟病患者血漿D-二聚體和纖維蛋白單體含量與腎臟損傷程度關(guān)系的探討[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2017，27（10）：1464-1466.

[9]雷向宏，劉勛華，張鳳霞，等.不同病理類型腎病綜合征患者凝血指標(biāo)的分析及研究[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，36（6）：880-883.

[10]尹友生，潘鎼.特發(fā)性膜性腎病血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防與治療[J].中華腎病研究電子雜志，2015，4（6）：14-17.

[11] Nicholas MT，Stela Z，Marie C，et al.Retrospective analysis of anovel regimen for the prevention of venous thromboembolism innephrotic syndrome[J].Clin J Am Soc Nephrol，2014，9（3）：478-483.

[12]謝建翔，牛丹.非甾體抗炎藥不良反應(yīng)報告分析[J].中國藥業(yè)，2013，22（23）：47-48.

[13]牛浩.抗血小板聚集藥物致上消化道出血的影響因素研究[J].中國實用醫(yī)藥，2016，11（20）：10-11.

[14]韓聰凡，馮文化.血栓性疾病抗血小板聚集藥物研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志，2016，25（12）：1363-1369.

[15]章友康，李英.膜性腎病的診斷與治療[J]. 中華腎病研究電子雜志，2013，2（1）：5-9.

[16]張寬，楊彩媚，龐文生，等.補(bǔ)陽還五湯抗血小板聚集作用[J].中國民族民間醫(yī)藥，2013，22（1）：42.