終末期腎病患者血清FetuinA和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23表達(dá)特點(diǎn)及認(rèn)知行為干預(yù)對(duì)臨床預(yù)后的影響

劉 雪 王 菲 周 玲 李 琳

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000)

血管鈣化是終末期腎病(ESRD)的主要并發(fā)癥，F(xiàn)etuinA是一種在肝臟內(nèi)合成的糖蛋白，具有強(qiáng)有力的抑制鈣磷沉積作用〔1〕，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示FetuinA可抑制50%的鈣磷沉積〔2〕。FetuinA水平在ESRD患者中顯著下降，且導(dǎo)致了ESRD患者心血管事件和全因死亡率〔3〕。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)-23是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素〔4〕，主要生理功能是促進(jìn)尿磷排泄。血清FGF-23水平在慢性腎病的各個(gè)階段均高于健康人群，F(xiàn)GF-23隨著ESRD病情時(shí)間推移漸漸增高，最高可達(dá)正常人的1 000倍，并且高水平FGF-23有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)〔5〕。本文擬了解ESRD患者血清FetuinA、FGF-23水平及與臨床預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，受試者均知情同意，連續(xù)性選擇2012年2月至2017年2月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科收治的100例65歲以上老年ESRD患者為研究組，納入標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)律透析，病情平穩(wěn)ESRD患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床有明顯感染和(或)急性血管炎；肝功能損害；惡性腫瘤；隨訪失去聯(lián)系。50例健康獻(xiàn)血者為對(duì)照組，兩組基線資料具有可比性(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2檢測(cè)指標(biāo)及方法 受試者均抽取空腹靜脈血5 ml分別注入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝試管和干燥試管，抗凝試管標(biāo)本采用Bayer ADVIA120全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血紅蛋白(Hb)。干燥試管標(biāo)本靜置30 min后，取血清于離心管，TGI-16型高速離心機(jī)(上海醫(yī)用分析儀器廠)3 000 r/min離心15 min，取上層液，保存于-20℃低溫冰箱(日本三洋電器股份有限公司)待檢。采用西門(mén)子ADVIA1800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)Hb、血清白蛋白(Alb)、血鈣離子、磷離子、甲狀旁腺激素(PTH)等生化指標(biāo)。散射測(cè)濁法檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(CRP)，雙抗體夾心ABC-酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定受試者血清FetuinA、FGF-23水平，試劑盒為美國(guó)Epitope Diagnostics產(chǎn)品。荷蘭 PHILIPS 5500型彩色多普勒超聲診斷儀，檢查受試者左右兩側(cè)頸動(dòng)脈斑塊，探頭頻率設(shè)置為5～12 MHz,從鎖骨上窩處，沿著頸總動(dòng)脈走向連續(xù)掃查，掃查范圍為雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈，測(cè)量動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)，發(fā)現(xiàn)斑塊記錄斑塊位置、大小。

1.3干預(yù)方法 認(rèn)知干預(yù)，積極引導(dǎo)患者正確認(rèn)識(shí)疾病，樹(shù)立對(duì)ESRD的正確認(rèn)知及治療信心，使患者了解實(shí)施治療過(guò)程中需要配合和注意的事項(xiàng)，彌補(bǔ)對(duì)ESRD知識(shí)方面的匱乏。飲食干預(yù)，及時(shí)有效地控制鹽分及水分?jǐn)z入量，合并高脂血癥者避免攝入過(guò)多動(dòng)物脂肪及高膽固醇食物，指導(dǎo)患者攝入優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)。強(qiáng)化教育，提高患者治療依從性，引導(dǎo)患者嚴(yán)格遵照醫(yī)用藥，對(duì)其臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，定期檢測(cè)患者的血常規(guī)、肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)，掌握化驗(yàn)結(jié)果?；顒?dòng)行為干預(yù)，引導(dǎo)患者開(kāi)展個(gè)體化有氧運(yùn)動(dòng)，以有效改善其心血管功能。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn) ①炎癥：CRP≥10 mg/L即視為炎癥。②頸動(dòng)脈斑塊判斷標(biāo)準(zhǔn)：頸動(dòng)脈斑塊凸出動(dòng)脈管壁>0.5 mm的突起；IMT>1.5 mm或增加50%即視為頸動(dòng)脈斑塊陽(yáng)性〔6〕。 ③營(yíng)養(yǎng)不良：營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查量表(NRS)2002營(yíng)養(yǎng)評(píng)估量表，從營(yíng)養(yǎng)受損、疾病營(yíng)養(yǎng)需求、年齡三個(gè)維度進(jìn)行評(píng)估，營(yíng)養(yǎng)受損從BMI、Alb、飲食攝入三個(gè)方面進(jìn)行，BMI<18.5 kg/m2，Alb<30 g/L計(jì)3分；疾病營(yíng)養(yǎng)需求包括正常營(yíng)養(yǎng)需求量和疾病營(yíng)養(yǎng)需求量，重度營(yíng)養(yǎng)需求計(jì)3分；年齡70歲以上加1分，NRS總分≥3分為存在營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)〔7,8〕。

1.5隨訪 患者均進(jìn)行電話或書(shū)信隨訪，并定期接受復(fù)查，統(tǒng)計(jì)受試者死亡、腎移植為終點(diǎn)事件。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t、χ2、秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組相關(guān)指標(biāo)對(duì)比 研究組Alb、Hb、血鈣水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，血磷、PTH、CRP水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.001)，見(jiàn)表2。

2.2兩組血清FetuinA、FGF-23水平的差異 研究組血清FetuinA顯著低于對(duì)照組(P<0.001)，F(xiàn)GF-23顯著高于對(duì)照組(P<0.001)，見(jiàn)表3。

2.3ESRD不同亞組中血清FetuinA、FGF-23水平的差異 營(yíng)養(yǎng)不良、存在頸動(dòng)脈斑塊、炎癥患者血清FetuinA均顯著降低(P<0.001)，F(xiàn)GF-23水平顯著高(P<0.001)，見(jiàn)表3。

表2 兩組相關(guān)指標(biāo)差異

表3 兩組及研究組不同亞組血清FetuinA、FGF-23的組間差異〔MD(P25,P75)〕

2.4綜合康復(fù)干預(yù)前后血清FetuinA、FGF-23水平的變化 與干預(yù)前比較，干預(yù)后ESRD患者血清FetuinA顯著上升，F(xiàn)GF-23水平顯著下降(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.5血清FetuinA、FGF-23水平與ESRD不同預(yù)后亞組的差異 均獲得隨訪，死亡12例，腎移植9例，腎存活79例，腎存活組血清FetuinA明顯高于不良預(yù)后組(P<0.001)，F(xiàn)GF-23水平顯著低于不良預(yù)后組(P<0.001)，見(jiàn)表4。

表4 研究組FetuinA、FGF-23水平干預(yù)前后及不同預(yù)后間比較〔MD(P25,P75)〕

2.6血清FetuinA、FGF-23水平與ESRD預(yù)后的關(guān)系分析 以死亡和腎移植為終點(diǎn)事件，ESRD患者生存月數(shù)為因變量，血清FetuinA、FGF-23水平為協(xié)變量，建立ESRD預(yù)后的COX比列風(fēng)險(xiǎn)模型，采用向前逐步法對(duì)模型進(jìn)行擬合，調(diào)整白蛋白、Alb、CRP等相關(guān)因素后，血清FetuinA(RR為0.234，95%CI：0.028～0.634，P=0.000)、FGF-23(RR為5.015，95%CI：2.064～8.048，P=0.000)水平與ESRD不良預(yù)后關(guān)系密切，血清FetuinA水平越低、FGF-23水平越高，ESRD不良預(yù)后發(fā)生率越高。

3 討 論

隨著腎功能逐漸衰退，機(jī)體可出現(xiàn)一系列代謝紊亂綜合征，雖然腎臟移植和血液透析技術(shù)逐漸完善和提高，但提高ESRD生存質(zhì)量和長(zhǎng)期生存率仍然是醫(yī)學(xué)界的難題。心腦血管疾病在ESRD中發(fā)病率高達(dá)60%，是ESRD主要的死亡原因〔9〕，心血管鈣化是心血管疾病和心血管事件頻發(fā)危險(xiǎn)因素。血管鈣化在ESRD中發(fā)病率高，近年來(lái)發(fā)病年齡有年輕化趨勢(shì)，且進(jìn)展速度快〔10〕。血管鈣化的發(fā)生機(jī)制尚不明確，以往研究認(rèn)為血磷增高、高鈣磷乘積、PTH升高導(dǎo)致了血管鈣化的發(fā)生，近期研究發(fā)現(xiàn)基因和蛋白在血管鈣化過(guò)程中起主要調(diào)節(jié)作用，是鈣化促進(jìn)和抑制鈣化主動(dòng)調(diào)節(jié)失衡的結(jié)果〔11〕。ESRD患者的血管鈣化是血管平滑肌細(xì)胞為主導(dǎo)的多種細(xì)胞主動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程，即便沒(méi)有血管阻塞發(fā)生，患者也有較高的猝死率。

FetuinA是血管鈣化的主要調(diào)控因子，正常生理情況下，F(xiàn)etuinA與鈣、磷結(jié)合形成可溶解的微球，抑制鈣磷沉積。但當(dāng)FetuinA水平下降時(shí)，過(guò)飽和的鈣磷沉積增加，血管鈣化形成。Ketteler等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)透析患者血清FetuinA水平與心血管不良事件的發(fā)生相關(guān)，同時(shí)FetuinA與動(dòng)脈硬化程度、高CRP水平、透析管路失敗都有著密切的聯(lián)系。于長(zhǎng)青等〔12〕以32例尿毒癥患者為研究對(duì)象，分析FetuinA水平與血管鈣化的關(guān)系，結(jié)果顯示FetuinA水平隨著血管鈣化程度的加重而逐漸降低，與血管鈣化程度呈負(fù)相關(guān)。提示FetuinA在ESRD血管鈣化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，F(xiàn)etuinA減少是導(dǎo)致ESRD血管疾病的主要因素。本研究提示FetuinA與ESRD營(yíng)養(yǎng)不良、動(dòng)脈粥樣硬化、感染的發(fā)生也有密切的關(guān)系，而營(yíng)養(yǎng)不良、動(dòng)脈粥樣硬化、感染加重了ESRD不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。FetuinA可有效預(yù)測(cè)ESRD的預(yù)后，F(xiàn)etuinA值越低，ESRD不良預(yù)后發(fā)生率越高，與王開(kāi)等〔13〕研究結(jié)果一致。

FGF-23是由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌的骨源激素，可抑制腎臟磷的重吸收和維生素D合成，促進(jìn)鈣離子重吸收，調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝。一項(xiàng)納入了7項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究(1 406例ESRD患者)的薈萃分析〔5〕顯示ESRD患者血清FGF-23顯著升高，F(xiàn)GF-23升高與全因死亡率增加顯著相關(guān)(RR為1.53，95%CI:1.05～2.25)，F(xiàn)GF-23被認(rèn)為是慢性腎病和ESRD 預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子之一。高水平的FGF-23與血管內(nèi)皮功能損害和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，導(dǎo)致心臟收縮和舒張功能異常，在慢性腎病進(jìn)程中FGF-23的病理性升高引起心血管疾病，可能的機(jī)制為：高FGF-23抑制1-α羥化酶使1,25(OH)2D合成降低，低1,25(OH)2D水平加重心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；高FGF-23導(dǎo)致機(jī)體處于高磷負(fù)荷狀態(tài)，引起心血管鈣化，加重心血管疾病程度；FGF-23直接調(diào)控心血管疾病的發(fā)生。朱穎輝等〔14〕研究了慢性腎病患者血清FGF-23水平的變化，顯示FGF-23水平隨著腎功能的衰減逐漸增高，與尿素氮、肌酐呈正相關(guān)，提示FGF-23在腎病進(jìn)展過(guò)程中影響腎功能狀態(tài)，是腎臟功能衰退的因素之一，或者腎臟功能的衰退升高了FGF-23的水平。曹娟等〔15〕研究顯示慢性腎病患者FGF-23水平與頸動(dòng)脈IMT呈正相關(guān)，提示高水平的FGF-23是慢性腎病患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素，也是慢性腎病患者心血管疾病和死亡的主要危險(xiǎn)因素。本研究提示FGF-23與 ESRD營(yíng)養(yǎng)不良、動(dòng)脈粥樣硬化、感染、不良預(yù)后均有密切的關(guān)系，提示FGF-23值越高，ESRD不良預(yù)后發(fā)生率越高。

針對(duì)患者積極實(shí)施認(rèn)知干預(yù)可提升患者對(duì)ESRD的認(rèn)知水平，對(duì)疾病原因及治療方式和效果有充分的了解，從而有效提升其治療依從性。通過(guò)積極實(shí)施行為干預(yù)，糾正患者不良行為充分保障治療的有效性。本研究說(shuō)明認(rèn)知行為干預(yù)有效提高了ESRD的治療效果，對(duì)預(yù)后也有一定的影響，是臨床治療ESRD的有效輔助手段。