血小板功能狀態(tài)對(duì)急性缺血性腦梗死rt-PA溶栓后凝血功能的影響

梁會(huì)娟 鐘士江 李 平 馬鐵柱 薛德友 張 賽*

（1 沈陽積水潭醫(yī)院，遼寧 沈陽 110020；2 武警部隊(duì)腦創(chuàng)傷與神經(jīng)疾病研究所 武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腦系科中心，天津 300162）

腦卒中是目前致殘致死的一類高發(fā)病，無論是橋接治療還是靜脈溶栓，重組人組織性纖溶酶原激活劑（rt-PA）一直是各種指南首推的藥物，使用過程中的出血及再通的血管再閉塞，限制了他的使用，且這種問題多在術(shù)后24 h內(nèi)。我們研究了武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院自2010年以來入院的急性腦梗死溶栓患者，觀察凝血功能與術(shù)前血小板功能狀態(tài)的關(guān)系，分析其可能的體內(nèi)機(jī)制，以期提高其使用的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 阿司匹林組30例，其中男性16例，女性14例；年齡47～75歲，平均年齡（63.53±7.15）歲；既往史評(píng)分（8.37±1.36）分；前循環(huán)梗死21例，后循環(huán)梗死9例；3 h內(nèi)溶栓20例，4～6 h內(nèi)溶栓10例。

1.1.2 空白對(duì)照組30例，其中男性17例，女性13例；年齡51～75歲，平均年齡（62.71±7.67）歲，既往史評(píng)分（9.21±1.61）分；前循環(huán)梗死18例，后循環(huán)梗死12例；3 h內(nèi)溶栓17例，4～6 h內(nèi)溶栓13例。

表1 靜脈使用rt-PA與口服阿司匹林100 mg前后PAgT值的變化（±s）

表1 靜脈使用rt-PA與口服阿司匹林100 mg前后PAgT值的變化（±s）

注：*P＜0.05，**P＜0.01

用藥后3 h 6 h 12 h 24 h 48 h阿司匹林組 61.17±10.95 64.79±13.11 69.04±12.56* 73.75±13.01** 63.10±11.43 61.21±10.04對(duì)照組 51.11±10.23 53.70±14.14 56.22±13.71 59.19±14.40 56.23±15.10 56.87±12.26凝血指標(biāo) 用藥前

表2 靜脈rt-PA使用前后凝血的變化（±s）

表2 靜脈rt-PA使用前后凝血的變化（±s）

注：與用藥前相比：*P＜0.05，**P＜0.01

用藥后3 h 6 h 12 h 24 h 48 h APTT 33.25±3.14 34.78±3.26 41.10±4.01** 38.20±3.77** 35.21±3.76 33.24±4.09 FIB 3.98±0.15 3.19±0.42* 3.45±0.08 3.52±0.61 3.35±0.40 3.82±0.36 PLT 183.97±33.21 180.75±34.21 185.54±37.11 188.17±33.15 181.01±38.50 185.22±35.44凝血指標(biāo) 用藥前

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②發(fā)病6 h內(nèi)（rt-PA溶栓）；③腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1 h，且比較嚴(yán)重（肌力0～Ⅲ級(jí)）；④腦CT已經(jīng)排除顱內(nèi)出血，無早期大面積腦梗死影像學(xué)表現(xiàn)；⑤患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有顱內(nèi)出血，包括可能蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個(gè)月有頭顱外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血病史；近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)；近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺。②近3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死，但是不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征。③嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者。④體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)。⑤已口服抗凝藥物，且INR＞1.5；48 h內(nèi)接受過肝素治療（APTT超出正常范圍）。⑥血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L，血糖低于2.7 mmol/L。⑦血壓：收縮壓＞180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒張壓＞100 mm Hg。⑧妊娠。⑨不合作。

1.4 常規(guī)治療組：選擇同時(shí)期入院的急性腦梗死（發(fā)病6～24 h內(nèi)）患者，肢體癱瘓比較嚴(yán)重（肌力0～Ⅲ級(jí)），意識(shí)清楚或輕度嗜睡，血壓控制在180/100 mm Hg以內(nèi)；既往無腦血管疾病病史，術(shù)前沒有服用阿司匹林的病史。

1.5 治療方法：依據(jù)指南，按照9 mg/Kg給與rt-PA，1/3靜脈推注，后2/3靜脈點(diǎn)滴30 min，常規(guī)給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)藥物。

1.6 實(shí)驗(yàn)室檢查：治療前均行頭顱CT或MRI檢查，查凝血功能、血小板聚集率、血常規(guī)、血生化、肝腎功能、心電圖等常規(guī)檢查。

1.7 既往史評(píng)分：①以下各項(xiàng)積1分：年齡50～59歲、吸煙、慢性支氣管炎、偶發(fā)期前收縮、坐位生活、無規(guī)律體育活動(dòng)、高鹽飲食、長期飲酒史、高脂食物、家族卒中史、口服避孕藥物。②以下各項(xiàng)積2分：年齡在60～69歲、糖尿病病史、高血壓病史、心絞痛病史、反復(fù)支氣管感染史、長期大量飲酒史、短暫性腦缺血發(fā)作（1～2次）。③以下各項(xiàng)積3分：年齡在70～79歲、短暫腦缺血發(fā)作史（3次以上或有1次持續(xù)超過3 h）、持續(xù)高血壓于180/100 mm Hg以上；④肺心病病史。以下各項(xiàng)積4分：年齡在80歲以上。

1.8 觀察指標(biāo)：分別測量兩組患者在藥物使用前及3、6、12、24、48 h時(shí)APTT、FIB、血小板及血小板聚集率的變化。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)設(shè)計(jì)資料t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本資料t檢驗(yàn)，結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后PAgT值比較：阿司匹林組與對(duì)照組相比，PAgT延長，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），阿司匹林組在給溶栓后，6 h時(shí)PAgT延長（P＜0.05），12 h明顯（P＜0.01）；對(duì)照組PAgT變化不大（P＞0.05），見表1。

2.2 rt-PA組治療前后的凝血比較：rt-PA靜脈溶栓前后，阿司匹林組APTT在6、12 h內(nèi)明顯延長（P＜0.01）；FIB在3 h時(shí)明顯降低（P＜0.01）；PLT基本沒有變化（P＞0.05），見表2。

3 討 論

阿替普酶又名rt-PA，是目前超早期溶栓首選的藥物之一，它主要作用于纖溶酶原，逆向催化凝血系統(tǒng)使血栓溶解梗死區(qū)再灌注，達(dá)到挽救重要神經(jīng)功能的目的。在我們的試驗(yàn)中，我們可以看到長期服用阿司匹林的患者，血小板功能受到抑制，在給予rt-PA后血中FIB在給藥后3 h時(shí)延長，APTT在6 h延長，12 h時(shí)明顯，PLT變化不大。

阿替普酶作用于人體內(nèi)的纖溶酶原，使其活化成纖溶酶，繼而作用于纖維蛋白原肽鏈C-端的賴氨酸殘基，使其活化成為纖維蛋白溶酶，降解血栓中的纖維蛋白，此過程中產(chǎn)生的C-末端賴氨酸殘基再次與rt-PA、血纖維蛋白溶酶原結(jié)合成為三聚體的復(fù)合物，放大局部的纖溶作用[1]。在我們的觀察中首先看到了3 h時(shí)纖維蛋白原的升高，可能與局部的血栓溶解有關(guān)，rt-PA的血漿半衰期一般4～5 min，在藥物維持靜點(diǎn)的30 min內(nèi)，持續(xù)作用于人體，5個(gè)t1/2后出現(xiàn)了一個(gè)小高峰，因?yàn)轶w內(nèi)纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和α2-抗纖溶酶等抑制物的存在，使其恢復(fù)到了給藥之前的狀態(tài)。試驗(yàn)中6～12 h時(shí)APTT的延長，了能與凝血酶的活化有關(guān)，人體內(nèi)的纖溶酶是一種絲氨酸蛋白酶，他的降解產(chǎn)物纖維蛋白原2可以直接激活凝血酶原，使其活化成凝血酶，啟動(dòng)凝血過程[2]，凝血酶生成后可以激活纖溶抑制物（TAFI），還可以激活血栓調(diào)節(jié)蛋白TM（thrombo modulin，TM），進(jìn)一步提高TAFI的活化效率。除此以外，rt-PA引起的升高的纖維蛋白原，可以作用于人體內(nèi)的血小板表面PARl和PAR4受體[3]，較低濃度時(shí)作用于PARl，較高濃度時(shí)作用于PAR4，人體內(nèi)的血小板受到抑制以后，血小板表面的ADP不能發(fā)揮放大其他激活劑的作用，血小板聚集因子、血栓素A等不能很好地發(fā)揮血小板聚集作用[4]，均使凝血時(shí)間延長。

在我們的試驗(yàn)中，看到阿替普酶對(duì)血小板功能以及凝血都有影響，目前血管病發(fā)病率越來越高，阿司匹林已經(jīng)成為常規(guī)預(yù)防再發(fā)梗死的藥物，服用阿司匹林的患者，溶栓后凝血功能明顯高于對(duì)照組，出血風(fēng)險(xiǎn)增高，在溶栓治療前應(yīng)當(dāng)常規(guī)檢查血小板功能，必要時(shí)調(diào)整阿替普酶的用量。