圍絕經(jīng)期綜合征陰虛證與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)性研究※

● 閔 莉 林雪娟 俞 潔 劉弘文 杜含光 李燦東

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圍絕經(jīng)期綜合征陰虛證與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)性研究※

● 閔 莉 林雪娟 俞 潔 劉弘文 杜含光 李燦東▲

目的：探討圍絕經(jīng)期綜合征陰虛證及其兼雜證素與神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)性。方法：運(yùn)用證素辨證的方法，將253例圍絕經(jīng)期綜合征患者陰虛積分≥70的納入陰虛組，積分<70的納入非陰虛組，從單胺類(DA、NE、5-HT)和肽類(β-EP)的神經(jīng)遞質(zhì)水平探討其與圍絕經(jīng)期綜合征陰虛證及其兼夾證素的相關(guān)性。結(jié)果：圍絕經(jīng)期綜合征陰虛組的5-HT水平顯著低于非陰虛組(P<0.05)，腎證素積分與DA呈正相關(guān)，與5-HT呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；熱證素積分與β-EP、NE呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；濕證素積分與5-HT呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)；陽(yáng)亢證素積分與5-HT呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.01)；血虛證素積分與5-HT呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論：神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化可能是圍絕經(jīng)期綜合征陰虛證出現(xiàn)的生物學(xué)基礎(chǔ)。

圍絕經(jīng)期綜合征 陰虛證 神經(jīng)遞質(zhì)

圍絕經(jīng)期綜合征(perimenopausal period syndrome，PPS)，是指婦女在絕經(jīng)前后，由于神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)發(fā)生變化，引起卵巢功能減退，雌激素分泌量減少甚至消失所導(dǎo)致的以植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主，并伴見有神經(jīng)心理癥狀的一組臨床綜合癥候群。報(bào)道證實(shí)[1-3]，在本病的發(fā)生、發(fā)展過程中，中樞神經(jīng)遞質(zhì)的變化又可以影響激素水平的變化及臨床癥狀的表達(dá)。女性為陰柔之體，自月經(jīng)初潮始，經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)無(wú)不耗傷陰血，因而機(jī)體易于處于一種陰血不足的生理病理狀態(tài)。當(dāng)陰不足以制陽(yáng)時(shí)，虛火頓生就會(huì)產(chǎn)生一系列的病理表現(xiàn)。王秋梅等[4]認(rèn)為本病臨床上以腎陰虛型最為常見。腎陰虧虛，陰血不能涵養(yǎng)心肝，因而心肝之火偏亢，故出現(xiàn)烘熱汗出、煩躁易怒、頭暈耳鳴、手足心熱等癥狀。阮豪驥等[5]通過滋陰補(bǔ)腎法治療圍絕經(jīng)期腎陰虛證，對(duì)雌激素水平有顯著的影響。由此可見，陰虛證是圍絕經(jīng)期綜合征的常見臨床證型，陰虛是圍絕經(jīng)期綜合征重要的病理因素之一。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 將2013年1月至2014年9月福建省第二人民醫(yī)院、晉江市中醫(yī)院和福建省立醫(yī)院婦科門診的253例圍絕經(jīng)期綜合征患者作為觀察對(duì)象，陰虛積分≥70的納入陰虛組，積分<70的納入非陰虛組，其中陰虛組患者140例，年齡從40～55歲，平均年齡為46.98±4.360歲；非陰虛組患者113例，年齡從40～55歲，平均年齡為47.39±4.231歲。兩組平均年齡的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照全國(guó)醫(yī)藥高等院?！秼D產(chǎn)科學(xué)》第六版教材[6]： ①年齡在40～55周歲的女性；②月經(jīng)失調(diào)3個(gè)月以上或閉經(jīng)3個(gè)月～1年者；③臨床出現(xiàn)不同程度的血管舒縮癥狀，如潮熱、汗出等。以改良Kupperman法作為癥狀的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，圍絕經(jīng)期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)以6分為界，分值越高，癥狀程度愈重。

1.2.2 中醫(yī)證素診斷標(biāo)準(zhǔn) 為了使辨證避免主觀因素的干擾，使得臨床數(shù)據(jù)更具客觀性，本次研究參照朱文鋒[7]的《證素辨證學(xué)》采用證素辨證的方法，通過衡量診斷中四診信息的權(quán)重，以加權(quán)閾值法來(lái)進(jìn)行計(jì)算并確定病理證素。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合圍絕經(jīng)期綜合征的西醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)及根據(jù)證素診斷標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算所確定的陰虛組的患者；②未經(jīng)過雌、孕激素替代治療者；③簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近3個(gè)月使用過性激素藥物者及臨床證明有效的中醫(yī)方藥治療者；②疑有或患有乳腺腫瘤者；③不能確診的陰道不規(guī)則流血未治愈者；④雙側(cè)卵巢切除、卵巢功能早衰者和卵巢器質(zhì)性病變者；⑤兼有肝、腎、心血管和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；⑥精神病患者。

1.5 四診資料的采集 采用統(tǒng)一的四診信息采集表，由2名經(jīng)過專門培訓(xùn)的研究者按統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行采集，并做好記錄。采用證素辨證的方法，以各癥狀要素積分和閾值法確定證候及各個(gè)辨證要素的權(quán)重。根據(jù)臨床采集癥狀的輕重程度，選取中等程度作為標(biāo)準(zhǔn)，若該癥狀超過標(biāo)準(zhǔn)，則將其定量診斷值乘以1.5，若該癥狀低于標(biāo)準(zhǔn)，則乘以0.7。加權(quán)后證素的貢獻(xiàn)度之和<70，則歸入0級(jí)，說明基本無(wú)該證素病理變化；70≤積分<100，則歸入1級(jí)，說明存在該證素輕度的病理變化；100≤積分<150，則歸入2級(jí)，說明存在該證素中度的病理變化；積分≥150，歸入3級(jí)，說明存在該證素嚴(yán)重的病理變化。將陰虛積分≥70的患者納入陰虛組。

1.6 指標(biāo)檢測(cè)

1.6.1 取材 采集符合標(biāo)準(zhǔn)的患者全血，及時(shí)離心(3000rpm·min-1，15min)，取血清，分裝于EP管中編號(hào)備用。

1.6.2 神經(jīng)遞質(zhì)的檢測(cè) 采用酶聯(lián)接免疫吸附測(cè)定(ELISA)法，用 ELISA試劑盒(武漢華美公司)檢測(cè)血漿中5-HT、DA、NE和β-EP含量。具體操作嚴(yán)格參照試劑盒內(nèi)說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 圍絕經(jīng)期綜合征陰虛組與非陰虛組的神經(jīng)遞質(zhì)比較 將140例陰虛組與113例非陰虛組的5-HT、DA、NE和β-EP的激素水平用成組t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，陰虛組的5-HT水平低于非陰虛組(P<0.05)。見表1。

表1 圍絕經(jīng)期綜合征陰虛證與非陰虛證的神經(jīng)遞質(zhì)比較

注：與非陰虛組比較，*P<0.05。

2.2 圍絕經(jīng)期綜合征陰虛證與神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)性 將140例圍絕經(jīng)期綜合征陰虛證不同兼雜證素積分與神經(jīng)遞質(zhì)水平用等級(jí)相關(guān)法進(jìn)行相關(guān)性分析，得出：腎證素積分與DA水平呈正相關(guān)，與5-HT水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；熱證素積分與β-EP、NE水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；濕證素積分與5-HT水平呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)；陽(yáng)亢證素積分與5-HT水平呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.01)；血虛證素積分與5-HT水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表2～4。

表2 病位證素與神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)的相關(guān)性(n=140)

注：*P<0.05。

表3 實(shí)性病性證素與神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)的相關(guān)性(n=140)

注：*P<0.05；**P<0.01。

表4 虛性病性證素與神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)相關(guān)性(n=140)

注：*P<0.05。

3 討論

《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》有云“年四十而陰氣自半也”， 可見，年過四十之后，陰血開始虧少是一種正常的生理病理過程，再加上女性經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)過程的陰血耗傷，陰血虧虛就容易引發(fā)圍絕經(jīng)期婦女體內(nèi)的陰陽(yáng)失衡。臨床上圍絕經(jīng)期綜合征的病理表現(xiàn)復(fù)雜多變，大多存在多個(gè)證素的兼夾，很少有單純的證型。葉慧慈[8]綜合文獻(xiàn)報(bào)道顯示，圍絕經(jīng)期綜合征病因病機(jī)主要有五個(gè)方面：肝腎陰虛證，占25.75%；腎陰虛證，占13.93%；腎陰陽(yáng)兩虛證，占10.28%；心腎不交證，占8.74%；肝氣郁結(jié)證，占7.61%。

在下丘腦中含有單胺類和肽類神經(jīng)遞質(zhì)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)等，β-內(nèi)啡肽(β-EP)屬于肽類神經(jīng)遞質(zhì)。李賀琦等[9]研究發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期女性和健康女性相比，神經(jīng)遞質(zhì)的含量和活性存在差異，且與圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)生有一定的聯(lián)系，5-HT水平降低可出現(xiàn)失眠、抑郁、潮熱等癥狀。隨著女性年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體逐漸老化，人體內(nèi)環(huán)境平衡被打破，下丘腦——垂體——卵巢軸發(fā)生變化，繼之可能引起植物神經(jīng)功能紊亂的一系列癥狀如潮熱汗出、煩躁、抑郁、失眠等癥狀。有研究表明[10，11]，5-HT與體溫、情緒調(diào)節(jié)，動(dòng)機(jī)和食欲等有關(guān)。另有研究也表明，NE含量過高容易使人情緒激動(dòng)，且通過刺激體溫調(diào)節(jié)中樞，會(huì)引起外周血管擴(kuò)張，引發(fā)潮熱。神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)[12]已經(jīng)證實(shí)，NE是調(diào)節(jié)行為和情緒的重要物質(zhì)。王新斌等[13]通過滋腎陰法治療圍絕經(jīng)期綜合征大鼠，可以改善大鼠的體液內(nèi)分泌功能，其β-EP含量明顯升高。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[10]，DA與記憶的改善有關(guān)。不僅如此，神經(jīng)內(nèi)分泌的相關(guān)研究還顯示，NE與DA對(duì)潮熱的發(fā)生都有明顯的相關(guān)性。何宗寶[14]通過人工造模圍絕經(jīng)期大鼠，取其雙側(cè)關(guān)元、三陰交等穴位進(jìn)行試驗(yàn)比較，發(fā)現(xiàn)針刺可使其NE、DA 、5-HT含量均降低，可見圍絕經(jīng)期綜合征與NE、DA、5-HT水平的變化密切相關(guān)。徐彩平[15]用滋腎安更湯治療肝腎陰虛型PPS，治療前后對(duì)比發(fā)現(xiàn)失眠、腰膝酸軟、煩躁易怒、頭暈、烘熱汗出等癥狀有明顯的改善，治療前DA、NE水平增高，治療后DA、NE水平下降明顯。

本研究從單胺類(DA、NE、5-HT)和肽類(β-EP)的神經(jīng)遞質(zhì)水平分析了產(chǎn)生圍絕經(jīng)期綜合征陰虛證及其兼雜證素的生物學(xué)基礎(chǔ)，結(jié)果提示神經(jīng)遞質(zhì)水平變化與不同證素特點(diǎn)之間存在密切的聯(lián)系，神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化可能是圍絕經(jīng)期綜合征陰虛證出現(xiàn)的生物學(xué)基礎(chǔ)。

[1]謝 實(shí).血清性激素與5-羥色胺在女性圍絕經(jīng)期抑郁患者體內(nèi)的表達(dá)[J].西南軍醫(yī)，2013，1：11-12.

[2]王華富，蔡寶昌，高 欽，等.百合知母湯對(duì)自然衰老型圍絕經(jīng)期綜合征腎虛證大鼠中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，03：53-55.

[3]陳亞瓊，葉雪清.血漿吲哚類神經(jīng)遞質(zhì)與更年期綜合征癥狀的相關(guān)分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，1996，1：42-43.

[4]王秋梅，關(guān)秋云，馬麗爽.益腎清心湯治療腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征35例療效觀察及對(duì)生殖激素的影響[J].河北中醫(yī)，2010，32(1l)：1618-1620.

[5]阮豪驥，吳昆侖.滋陰補(bǔ)腎法治療圍絕經(jīng)期腎陰虛證58例[J].陜西中醫(yī)，2010，31(7)：797-798.

[6]樂 杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：350.

[7]朱文鋒.證素辨證學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：6.

[8]葉慧慈.圍絕經(jīng)期綜合征的中醫(yī)證治文獻(xiàn)研究[D].廣東廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[9]李賀琦，陳 霞.圍絕經(jīng)期綜合征與神經(jīng)遞質(zhì)(5-羥色胺)相關(guān)性的臨床研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2011，29(2)：375-376.

[10]Nowakowska E.，Chodera A.，Kus K.，et a1.2001，“Reversal of stress-induced memory changes by moclobemide： the role of neurotransmitters”，Pol J Pharma- col，Vol.53(3)，PP227-233.

[11]Berendsen HH. 2000，“The role of serotonin in hot flu shes”.Matuitas，Vol36(3)：PP155-164.

[12]張紹芬.絕經(jīng)(內(nèi)分泌與臨床)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：205.

[13]王新斌，趙粉琴，謝智慧，等.復(fù)方益腎更寧合劑對(duì)圍絕經(jīng)期大鼠E2、β-EP的影響[J].中醫(yī)研究，2013，26(4)：72-74.

[14]何宗寶，胡 玲，沈曉明，等.電針不同組合穴位對(duì)圍絕經(jīng)期大鼠生殖內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)功能的調(diào)節(jié)作用[J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，29(6)：40-44.

[15]徐彩平.滋腎安更湯治療肝腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征的臨床研究[D].山東濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2005.

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81173203)

福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院(350108)

▲通訊作者 李燦東，男，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師。中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中醫(yī)診斷學(xué)分會(huì)主任委員，世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)健康管理分會(huì)會(huì)長(zhǎng)；國(guó)家級(jí)“百千萬(wàn)人才工程”人選，“國(guó)家有突出貢獻(xiàn)中青年專家。E-mail：fjzylcd@126.com