竹節(jié)參皂苷Ⅳa及其衍生物的藥理活性及作用機(jī)制研究進(jìn)展

吳忻晶 關(guān)月

中圖分類號(hào) R966；R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）18-2560-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.25

摘 要 目的：了解竹節(jié)參皂苷Ⅳa及其衍生物藥理活性和作用機(jī)制的研究進(jìn)展，為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供參考。方法：以“竹節(jié)參”“竹節(jié)參皂苷”“竹節(jié)參皂苷Ⅳa”“衍生物”“藥理活性”“Chikusetsusaponin”“Chikusetsusaponin Ⅳa”“Panacis Japonici”“Derivative”“Pharmacological activity”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1989年1月-2017年12月發(fā)表并收錄于中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)文獻(xiàn)，就竹節(jié)參皂苷Ⅳa及其衍生物的種類、藥理活性、作用機(jī)制及靶點(diǎn)進(jìn)行歸納與總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)489篇，其中有效文獻(xiàn)43篇。具藥理活性的相關(guān)化合物包括竹節(jié)參皂苷Ⅳa、竹節(jié)參皂苷Ⅳa甲酯、竹節(jié)參皂苷Ⅳa丁酯、去葡萄糖竹節(jié)參皂苷Ⅳa，主要藥理活性為保護(hù)心/腦、調(diào)節(jié)代謝、抗炎、抗凝血、抗腫瘤、抗病毒等。其相關(guān)作用機(jī)制及靶點(diǎn)主要包括激活沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2/突觸后膜骨架蛋白Homer1a途徑，增強(qiáng)機(jī)體清除氧自由基的能力、降低心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化的程度，上調(diào)同源丟失性磷酸酶張力蛋白、下調(diào)核因子κB的表達(dá)，調(diào)節(jié)Ca2+、K+、Na+等離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)糖原合酶激酶3β的磷酸化，抑制蛋白激酶C的磷酸化，抑制細(xì)胞外因子/β-聯(lián)蛋白信號(hào)通路，抑制炎癥因子表達(dá)，抑制血小板聚集，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯及凋亡，導(dǎo)致病毒直接失活或抑制子代病毒釋放等。目前尚缺乏竹節(jié)參皂苷Ⅳa及其衍生物單體藥理活性及作用機(jī)制的系統(tǒng)性深入研究，同時(shí)上述化合物是否具有其他藥理作用、其藥動(dòng)學(xué)特征及劑型研發(fā)等均有待進(jìn)一步探索。

關(guān)鍵詞 竹節(jié)參皂苷Ⅳa；衍生物；藥理活性；作用機(jī)制；靶點(diǎn)

竹節(jié)參皂苷Ⅳa（Chikusetsusaponin Ⅳa，簡(jiǎn)稱CⅣa），即3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸-齊墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Oleanolic acid 3-O-β-D-glucurono-pyranosyl-28-O- β-D-glucopyranoside，CAS號(hào)：51415-02-2），分子式為C42H66O14，分子量為794，屬齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物[1-2]。該化合物主要來(lái)源于五加科植物竹節(jié)參（Panax japonicus C. A. Mey.）的干燥根莖[3]，后發(fā)現(xiàn)也可從珠子參、太白楤木、牛膝等植物的根莖中被提取分離而得[4-6]。上述藥材在民間藥用歷史悠久、功效多樣、療效確切、野生資源豐富，備受學(xué)者關(guān)注[7-13]。近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，CⅣa及其衍生物具有多種藥理活性，尤其是其卓越的心腦血管保護(hù)作用[14]，降糖、降脂作用[15]，抗炎、抗凝血作用以及特異性的腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用[16]等，為臨床提供了新的候選藥物，也使得其藥理作用機(jī)制及靶點(diǎn)研究逐漸成為學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)[15-17]。為此，筆者以“竹節(jié)參”“竹節(jié)參皂苷”“竹節(jié)參皂苷Ⅳa”“衍生物”“藥理活性”“Chikusetsusaponin”“Chikusetsusaponin Ⅳa”“Panacis japonici”“Derivative”“Pharmacological activity”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1989年1月-2017年12月發(fā)表并收錄于中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)489篇，其中有效文獻(xiàn)43篇?，F(xiàn)就CⅣa及其衍生物的種類、藥理活性、作用機(jī)制及靶點(diǎn)進(jìn)行歸納與總結(jié)，為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供理論依據(jù)及參考。

1 CⅣa及其衍生物的種類

目前報(bào)道具有明確藥理活性的相關(guān)化合物包括以下4種：CⅣa、竹節(jié)參皂苷Ⅳa甲酯（CSME）、竹節(jié)參皂苷Ⅳa丁酯（CSBE）、去葡萄糖竹節(jié)參皂苷Ⅳa（DCⅣa）[2，9-10，12]，其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1（圖中，“Me”為甲基，“Bu”為丁基）。

2 藥理活性、作用機(jī)制及靶點(diǎn)

2.1 心臟保護(hù)作用

2.1.1 心肌細(xì)胞保護(hù)作用 高血糖誘導(dǎo)的活性氧（ROS）生成和鈣超載是糖尿病心肌病進(jìn)展的重要因素，而CⅣa能夠抑制由高血糖引起的氧化應(yīng)激和鈣超載，從而減輕糖尿病誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損害，延緩糖尿病心肌病的進(jìn)展[18-19]。Duan J等[20]用高糖（HG）處理大鼠H9c2細(xì)胞24 h后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞活力喪失，細(xì)胞內(nèi)ROS、乳酸脫氫酶（LDH）和Ca2+水平顯著升高，細(xì)胞逐漸凋亡，但上述變化均可被CⅣa顯著逆轉(zhuǎn)；該研究還發(fā)現(xiàn)，CⅣa可劑量依賴性地增加H9c2細(xì)胞中突觸后膜骨架蛋白Homer1a、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）和沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1）的表達(dá)，并通過(guò)特異性的小干擾RNA（siRNA）轉(zhuǎn)染技術(shù)，揭示了CⅣa介導(dǎo)的心肌細(xì)胞保護(hù)作用機(jī)制可能與SIRT1/ERK1/2/Homer1a途徑的激活有關(guān)；同時(shí)，該研究在缺血/再灌注I/R模型小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和新生小鼠心肌原代細(xì)胞體外試驗(yàn)中均得出了類似的結(jié)論。這提示，SIRT1/ERK1/2/Homer1a途徑可能成為糖尿病心肌病新的治療靶點(diǎn)。孫桂波等[21]使用體外培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞建立缺氧（6 h）/復(fù)氧（3 h）損傷模型，并分別于缺氧及復(fù)氧開(kāi)始時(shí)加入DCⅣa。結(jié)果顯示，DCⅣa能顯著降低缺氧及復(fù)氧后細(xì)胞培養(yǎng)液中LDH和肌酸激酶（CK）含量，降低細(xì)胞內(nèi)丙二醛（MDA）含量，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）活性，提高心肌細(xì)胞存活率（P<0.05）。這提示，DCⅣa可減輕細(xì)胞膜的損傷程度，降低細(xì)胞膜通透性，具有膜穩(wěn)定作用；此外，還可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體清除氧自由基的能力、降低細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化的程度來(lái)發(fā)揮對(duì)心肌細(xì)胞膜的保護(hù)作用。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是心血管疾病的主要發(fā)病原因之一，其中血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）異常增殖與遷移是AS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[22]。楊冬梅等[23]通過(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3 μmol/L的CSME能夠明顯抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的VSMCs增殖與遷移，其機(jī)制可能與上調(diào)人第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白（PTEN）、降低核因子κB（NF-κB）的表達(dá)有關(guān)。這為CSME應(yīng)用于AS的防治提供了一定的試驗(yàn)依據(jù)。

2.1.2 抗心律失常作用 體內(nèi)外實(shí)/試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，DCⅣa具有明確的抗心律失常作用。在心律失常動(dòng)物模型中，DCⅣa能明顯縮短氯化鋇和烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常的持續(xù)時(shí)間，增加恢復(fù)正常心律的動(dòng)物數(shù)量；增加誘發(fā)豚鼠心律失常的毒毛花苷用量；延長(zhǎng)冠脈結(jié)扎致大鼠心律失常發(fā)生的潛伏期，縮短其心律失常的持續(xù)時(shí)間，降低室顫發(fā)生的概率[24]。DCⅣa對(duì)以上各因素誘發(fā)的心律失常動(dòng)物模型均具有明顯的拮抗作用，提示其作用機(jī)制并非是單一性的，可能與該化合物能影響細(xì)胞膜對(duì)Ca2+、Na+、K+等的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而改變膜的電生理特性或植物神經(jīng)及其遞質(zhì)水平有關(guān)[25]。后續(xù)體外試驗(yàn)以離體心肌標(biāo)本為對(duì)象，采用標(biāo)準(zhǔn)玻璃微電極技術(shù)記錄心肌細(xì)胞動(dòng)作電位，結(jié)果顯示，DCⅣa可明顯增加誘發(fā)大鼠右心室肌自律性所需去甲腎上腺素（NE）的閾濃度，并呈明顯的量效關(guān)系；10.0 mg/L的DCⅣa可使大鼠右心房自律性顯著降低，左心房肌有效不應(yīng)期（ERP）顯著延長(zhǎng)，并可使動(dòng)作電位幅度（APA）和最大除極速率（Vmax）同時(shí)降低，從而導(dǎo)致離體心肌細(xì)胞的自律性和傳導(dǎo)性下降；然而，DCⅣa對(duì)貓心乳頭肌的興奮性并無(wú)明顯影響。上述研究從細(xì)胞水平探討了DCⅣa抗心律失常的作用機(jī)制，即DCⅣa可促進(jìn)Ca2+內(nèi)流、延緩K+外流、抑制心肌快Na+內(nèi)流，從而發(fā)揮降低離體心肌細(xì)胞自律性和傳導(dǎo)性的作用[26]。這可能為心律失常的藥物治療提供新的選擇。

2.2 腦保護(hù)作用

CⅣa預(yù)處理被證實(shí)不僅可以減輕卒中模型小鼠的腦缺血癥狀，還可改善糖尿病模型小鼠腦I/R損傷。經(jīng)過(guò)嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，Duan J等[27]研究證實(shí)，CⅣa對(duì)腦組織的保護(hù)作用是通過(guò)腺苷單磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）介導(dǎo)的脂連蛋白（APN）-肝臟激酶B1（LKB1）下游的糖原合酶激酶3β（GSK-3β）的磷酸化途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CⅣa呈劑量依賴性地增加了APN的生成，隨后激活脂連蛋白受體1（AdipoR1），促進(jìn)LKB1、AMPK和GSK-3β的磷酸化，最后阻斷HG誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮對(duì)糖尿病模型小鼠腦I/R損傷的保護(hù)作用（見(jiàn)圖2[27]）。此外，CⅣa還可改善異氟烷誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和認(rèn)知障礙，這種作用可能與其上調(diào)SIRT1/ERK1/2的表達(dá)有關(guān)[28]。

2.3 代謝調(diào)節(jié)作用

CⅣa可誘導(dǎo)胰島素分泌，降低血糖水平。大鼠口服CⅣa后，可劑量依賴性地增加其血清胰島素水平，在體外也能夠強(qiáng)有力地刺激βTC3細(xì)胞胰島素的釋放，這種作用與CⅣa可以促進(jìn)βTC3細(xì)胞內(nèi)G蛋白偶聯(lián)受體40（GPR40）介導(dǎo)的Ca2+濃度升高、抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控蛋白激酶C（PKC）的磷酸化有關(guān)[29]。此外Li Y等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)，連續(xù)口服CⅣa 4周可有效降低2型糖尿病模型大鼠的血清三酰甘油、游離脂肪酸（FFA）和低密度脂蛋白膽固醇水平；同時(shí)該研究還提示，在正常和胰島素抵抗的C2C12心肌細(xì)胞中，CⅣa可激活A(yù)MPK，并分別通過(guò)增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）的膜轉(zhuǎn)位或增強(qiáng)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT-1）的活性來(lái)增加葡萄糖攝取或脂肪酸氧化；若敲除AMPK編碼基因，則上述作用明顯減弱。這說(shuō)明CⅣa是一種新型的AMPK激活劑，可為治療2型糖尿病或其他代謝紊亂疾病提供新的選擇。

Yuan C等[30]研究表明，CⅣa可明顯改善高脂飲食誘導(dǎo)小鼠的脂質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并抑制脂肪組織的炎癥反應(yīng)，這種作用是通過(guò)抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體活化和NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。CⅣa還可通過(guò)細(xì)胞外因子/β-聯(lián)蛋白（Wnt/β-catenin）信號(hào)通路來(lái)調(diào)控高脂飲食小鼠小腸干細(xì)胞水平及其微環(huán)境，以抑制干細(xì)胞的過(guò)度增殖與分化，調(diào)節(jié)小腸干細(xì)胞功能[31]。

2.4 抗炎作用

在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)分化的THP-1巨噬細(xì)胞中，CⅣa預(yù)處理可明顯抑制NF-κB的活化，下調(diào)ERK、p38分裂原激活蛋白激酶和c-jun氨基酸末端激酶（JNK）的磷酸化，并劑量依賴性地抑制一氧化氮合酶（NOS）、環(huán)氧合酶2（COX-2）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產(chǎn)生[32]。與CⅣa相比，CSME能更有效地抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的表達(dá)，其抗炎機(jī)制可能與下調(diào)該巨噬細(xì)胞中NF-κB和激活蛋白1（AP-1）的表達(dá)，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、COX-2、TNF-α、IL-6、IL-1β水平有關(guān)[6]。

2.5 抗凝血作用

Dahmer T等[33]從巴拉圭冬青果中分離得到CⅣa，并發(fā)現(xiàn)其可劑量依賴性地延長(zhǎng)正常人體血漿復(fù)鈣時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間和血漿凝血酶時(shí)間，抑制凝血酶的酰胺分解及依賴合成底物S2238和S2222的Ⅹa因子活性，競(jìng)爭(zhēng)性抑制凝血酶誘導(dǎo)的纖維蛋白原聚集，抑制凝血酶和膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集；同時(shí)，該研究以深靜脈血栓致淤滯模型大鼠為對(duì)象，在靜脈給予CⅣa后，發(fā)現(xiàn)其可明顯抑制血栓形成，且并未引發(fā)明顯出血，而這對(duì)新型抗凝劑的開(kāi)發(fā)至關(guān)重要。

2.6 抗腫瘤作用

Zhu W等[34]的研究結(jié)果顯示，以超過(guò)12.5 mmol/L的 CⅣa處理24 h后，前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3、LNCaP的增殖明顯降低；而在前列腺正常細(xì)胞株RWPE-2中，即使CⅣa的劑量達(dá)到了100 mmol/L、持續(xù)作用48 h也并未表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性。這說(shuō)明CⅣa可抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖，而對(duì)前列腺正常細(xì)胞并無(wú)細(xì)胞毒性，這種作用的具體機(jī)制可能是通過(guò)釋放凋亡調(diào)控因子Cyto-c，增加胱天蛋白酶（Caspase）的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）以及內(nèi)切酶G（Endo G）的核轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS生成，最終觸發(fā)線粒體調(diào)控的細(xì)胞凋亡。CSME是一種新型的Wnt/β-catenin抑制劑，可減少人結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT116細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的數(shù)量，并且抑制β-catenin與靶基因啟動(dòng)子中特異性DNA序列（TCF結(jié)合元件，TBE）的結(jié)合，降低細(xì)胞周期調(diào)控蛋白的表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，從而發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖的作用[35]。Chen X等[16]從竹節(jié)參總皂苷中共分離得到11種皂苷，其中CSME對(duì)人卵巢癌細(xì)胞顯示出最強(qiáng)的抗增殖能力，且這種作用與將細(xì)胞周期停滯在G1期、降低S期細(xì)胞比例、降低細(xì)胞線粒體膜電位、抑制細(xì)胞遷移和侵襲有關(guān)。CSBE作為一種新型的白細(xì)胞介素6受體（IL6R）拮抗藥，可抑制IL-6/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3（STAT3）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使人乳腺癌細(xì)胞株MDA- MB-231對(duì)腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更加敏感[16]。Yoo HH等[36]從牛膝中提取得到了CⅣa，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其可抑制人肝癌細(xì)胞株SK-HEP-1，其半數(shù)抑制濃度（IC50）為18.9 mg/mL，與順鉑（IC50為12.7 mg/mL）相當(dāng)；此外該研究還顯示，熱處理明顯提高了CⅣa的抗腫瘤活性。從珠子參根莖中提取的DCⅣa可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞株HepG2的凋亡，其機(jī)制可能為DCⅣa可使細(xì)胞周期停滯在G2/M期，降低抗凋亡調(diào)節(jié)蛋白B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）的表達(dá)，并上調(diào)促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）的表達(dá)，從而對(duì)HepG2細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)有力的細(xì)胞毒性作用[37]。由此可見(jiàn)，CⅣa及其衍生物對(duì)多種類型的腫瘤細(xì)胞均顯示出良好的細(xì)胞毒活性，有望成為未來(lái)抗腫瘤治療的理想藥物，其作用機(jī)制主要與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯及凋亡有關(guān)。

2.7 其他作用

Rattanathongkom A等[38]通過(guò)對(duì)CⅣa進(jìn)行體外抗病毒活性篩選，發(fā)現(xiàn)其對(duì)Ⅰ/Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV-1/2）、人巨細(xì)胞病毒、麻疹病毒和腮腺炎病毒均具有抑制活性，選擇性指數(shù)[半數(shù)毒性濃度（CC50）/IC50]分別為29、30、73、25、25；在由HSV-2誘導(dǎo)的生殖器皰疹模型小鼠中，CⅣa同樣具有體內(nèi)抗病毒活性。該研究進(jìn)一步證實(shí)，CⅣa抗HSV-2的作用靶點(diǎn)可能主要與病毒的直接失活和抑制子代病毒從感染細(xì)胞中釋放有關(guān)，但與抑制病毒附著、細(xì)胞穿透和病毒蛋白合成無(wú)關(guān)。此外，CⅣa可抑制由自殺相關(guān)因子（Fas）誘導(dǎo)的人角質(zhì)細(xì)胞、小鼠角質(zhì)細(xì)胞、人角質(zhì)形成細(xì)胞株HaCaT細(xì)胞、小鼠角質(zhì)形成細(xì)胞系Pam212細(xì)胞、人外周血白血病T細(xì)胞Jurkat細(xì)胞的凋亡，可減輕由細(xì)胞過(guò)度凋亡引起的皮膚癥狀，其機(jī)制與抑制細(xì)胞凋亡相關(guān)通路[Fas/死亡相關(guān)因子配體（FasL）]有關(guān)[39]。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，CⅣa、CSME、CSBE、DCⅣa具有保護(hù)心/腦、調(diào)節(jié)代謝、抗炎、抗凝血、抗腫瘤、抗病毒等活性，其相關(guān)作用機(jī)制及靶點(diǎn)主要包括激活SIRT1/ERK1/2/Homer1a途徑，增強(qiáng)機(jī)體清除氧自由基的能力、降低心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化的程度，上調(diào)PTEN、下調(diào)NF-κB的表達(dá)，調(diào)節(jié)Ca2+、K+、Na+等離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)GSK-3β的磷酸化，抑制PKC的磷酸化，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，抑制炎癥因子表達(dá)，抑制血小板聚集，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯及凋亡，導(dǎo)致病毒直接失活或抑制子代病毒釋放等，可為相關(guān)疾病的治療提供新靶點(diǎn)及新思路?，F(xiàn)有研究多集中在竹節(jié)參總皂苷相關(guān)藥理作用的機(jī)制研究上[40-43]，尚缺乏CⅣa及其衍生物單體藥理活性及作用機(jī)制的系統(tǒng)性深入研究；此外，CⅣa及其衍生物是否具有免疫調(diào)節(jié)、抗衰老等其他作用，其藥動(dòng)學(xué)特征及劑型研發(fā)等均有待進(jìn)一步探索。

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（收稿日期：2018-01-22 修回日期：2018-05-31）

（編輯：張?jiān)拢?/p>