嬰兒痙攣癥的研究進(jìn)展

龍易勤

【摘要】嬰兒痙攣癥（infantile spasm，IS），又稱(chēng)為West綜合征，是臨床常見(jiàn)的一種兒童難治性癲癇綜合征，屬于典型的年齡依賴(lài)性癲癇病癥。其臨床特征主要表現(xiàn)為明顯的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、腦電圖高峰節(jié)律紊亂以及反復(fù)痙攣發(fā)作。本病的發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確，引發(fā)該病的因素多種多樣，近年來(lái)隨著影像學(xué)的不斷發(fā)展以及神經(jīng)免疫學(xué)、分子生物學(xué)、神經(jīng)解剖學(xué)等臨床學(xué)科的不斷完善，臨床研究對(duì)于嬰兒痙攣癥的發(fā)病原因、病理機(jī)制、治療方法等各方面均取得了較大的進(jìn)步。本文就近年來(lái)嬰兒痙攣癥的病因病機(jī)及治療的研究進(jìn)展作進(jìn)一步分析和探討，具體如下。

【關(guān)鍵詞】嬰兒痙攣癥；發(fā)病原因；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R71

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2096-5249（ 2018） 03-164-02

嬰兒痙攣癥（ IS）是嬰兒期的一種常見(jiàn)的難治性癲癇綜合癥，是一種典型的年齡依賴(lài)性癲癇，與早期肌陣攣腦病、大田原綜合征以及Lennox--Gastaut綜合征等病癥同屬于年齡依賴(lài)性癲癇性腦病。該病具有發(fā)病年齡早、發(fā)作形式特殊等特點(diǎn)，其臨床癥狀主要包括腦電圖高峰節(jié)律紊亂，多表現(xiàn)為隨機(jī)的高波幅棘波及慢波；反復(fù)痙攣發(fā)作，一般為成簇（成串）發(fā)作；同時(shí)可表現(xiàn)出明顯的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯（80%～ 90%）。在1841年，West對(duì)IS進(jìn)行了初步研究，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)取得了較大的進(jìn)步，但引起IS發(fā)病的因素復(fù)雜多樣，其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，因此在治療方面尚無(wú)有效的治療方案，該病多早期發(fā)病引發(fā)預(yù)后較差，疾病發(fā)作后患兒多伴有智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育停滯及倒退現(xiàn)象，對(duì)患兒生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。

1.發(fā)病原因

嬰兒痙攣癥根據(jù)病因分類(lèi)可分為特發(fā)性、隱源性及癥狀性三種。癥狀性IS為臨床多見(jiàn)病癥，約占IS的85%～ 905，隱源性IS在臨床較為少見(jiàn)。目前已知的嬰兒痙攣癥發(fā)病原因約有100種。嬰兒出生前可能引發(fā)IS的因素包括：感染、染色體畸形、氨基酸代謝病（苯丙酮尿癥）、基因突變、神經(jīng)皮膚綜合征（結(jié)節(jié)性硬化）、先天性腦發(fā)育異常（胼胝體發(fā)育不良、皮質(zhì)發(fā)育不良、巨腦回）等。嬰兒分娩過(guò)程中可能出現(xiàn)IS的致病因素主要有：顱內(nèi)出血、生產(chǎn)傷害、缺血缺氧性腦病。嬰兒出生后可能引發(fā)IS的因素包括：腦外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、風(fēng)疹病毒感染、先天性巨細(xì)胞病毒等[1-2]。目前臨床研究認(rèn)為IS的發(fā)生并非與某種特定病原密切相關(guān)，多是與兒童生長(zhǎng)發(fā)育階段因其易感性、脆弱性而易遭受病原襲擊有關(guān)，本病的治病病因目前臨床尚未有統(tǒng)一明確的認(rèn)識(shí)。

2.發(fā)病機(jī)制

IS的致病病因多樣復(fù)雜引發(fā)其發(fā)病機(jī)制出現(xiàn)多種假說(shuō)，但各種假說(shuō)均總不能完全概述IS的所有臨床特征。多種因素可合并出現(xiàn)嬰兒痙攣癥，但尚未發(fā)現(xiàn)與IS存在絕對(duì)的因果關(guān)系的因素。此外該病經(jīng)治療后患兒病情變化呈多樣性，療效尚不能統(tǒng)一確定，其發(fā)病機(jī)制也各不同。

2.1下丘腦一垂體一腎上腺軸功能失調(diào)

下丘腦一垂體一腎上腺（HPA）軸功能失調(diào)假說(shuō)（或者CRH過(guò)度增高假說(shuō)）是目前關(guān)于嬰兒痙攣癥發(fā)病機(jī)制研究的較為深入的理論。近年來(lái)Shi等研究學(xué)者提出，母孕期不良應(yīng)激的促發(fā)下，導(dǎo)致IS發(fā)病的各種因素均可在經(jīng)“共同興奮通路”，促使腦部?jī)?nèi)在應(yīng)激系統(tǒng)激活，導(dǎo)致位于驚厥易感腦區(qū)和邊緣系統(tǒng)的促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（ CRH）合成及釋放過(guò)多，引起腦內(nèi)CRH水平增高，從而導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中動(dòng)物神經(jīng)元損傷及嚴(yán)重驚厥發(fā)作，進(jìn)而引起嬰兒痙攣癥[3]。大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)Is患兒腦脊液中存在高水平的CRH[4]。這可能是IS患兒在生命早期受到各種應(yīng)激相關(guān)事件引起腦區(qū)CRH的過(guò)度產(chǎn)生和釋放，而此時(shí)嬰兒期腦區(qū)CRH受體數(shù)量和受體表達(dá)豐度均處于高峰期，這兩者的結(jié)合導(dǎo)致腦干環(huán)路中部分腦區(qū)持續(xù)性癇性放電，誘發(fā)嬰兒痙攣發(fā)作[4]。可見(jiàn)HPA軸功能性失調(diào)可能在IS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。

2.2 NMDA假說(shuō)

N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）受體屬于離子型谷氨酸受體亞型，具有獨(dú)特的藥理學(xué)性質(zhì)及較為復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)，能夠于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活、促進(jìn)樹(shù)突、軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育、參與突觸可塑性形成等生理作用，同時(shí)也有利于促進(jìn)神經(jīng)元回路的形成[5]。王娟、趙建波等學(xué)者通過(guò)實(shí)施大鼠母孕期強(qiáng)迫冷水游泳實(shí)驗(yàn)，初步建立了母孕期慢性應(yīng)激反應(yīng)模型。在對(duì)出生13d的幼鼠進(jìn)行腹腔注射N(xiāo)MDA誘發(fā)痙攣后，研究發(fā)現(xiàn)母孕期慢性應(yīng)激反應(yīng)可對(duì)子代幼鼠腦部神經(jīng)細(xì)胞線(xiàn)粒體造成損傷，引發(fā)細(xì)胞能量代謝變化，促使大腦皮層興奮性NMDA受體增加，導(dǎo)致子代幼鼠痙攣發(fā)生率明顯增高[6-7]。

2.3基因作用

遺傳學(xué)研究表明IS的發(fā)生存在一定的遺傳傾向，研究發(fā)現(xiàn)的新致病基因?yàn)檎J(rèn)識(shí)及治療IS提供了新方法[8]。無(wú)芒相關(guān)同源基因（ arista less related homeobox gene，ARX）多定位于Xp21.3-p22.1區(qū)域，而多數(shù)X連鎖嬰兒痙攣癥（X-linkedinfantile spasms，ISSX）常攜帶突變ARX。絲氨酸，蘇氨酸激酶9 （STK9）基因在正常女性體細(xì)胞中屬于x染色體連鎖性失活，多位于ARX遠(yuǎn)端的Xp22.3區(qū)域，研究提示，STK9可能屬于ISSX于x染色體上的第二個(gè)致病基因[9]。此外腦細(xì)胞膜基因突變或離子通道障礙，如鈣敏感性鉀離子通道（ BKCa） β亞基基因缺失以及電壓依賴(lài)性鈉通道αl亞基（SCNIA）基因突變可促使腦組織發(fā)生去極化，引發(fā)興奮性增高，進(jìn)而誘發(fā)嬰兒痙攣癥發(fā)生[10]。大腦皮層發(fā)育一般會(huì)經(jīng)歷3個(gè)階段，即膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元增殖、神經(jīng)元遷移、皮質(zhì)組織形成。最常見(jiàn)的質(zhì)發(fā)育不良（ DCDs）為局灶性腦皮質(zhì)發(fā)育不良（FCD），F(xiàn)CD屬第1階段發(fā)育畸形，即膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元增殖。Kang等研究表明，在404例嬰兒痙攣癥患兒中，發(fā)生FCD的有51例，占12.62%。結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）與FCD具有相似的病理特征，因此兩種疾病具有共同的發(fā)病機(jī)制[11]。TSC具有遺傳異質(zhì)性的特，其致病基因包括TSC1及TSC2，而TSC1、TSC2基因突變可引發(fā)相應(yīng)的蛋白產(chǎn)物不足，同時(shí)對(duì)存在活性的Hamartin-tuberin異源二聚體復(fù)合物組裝產(chǎn)生干擾，促使哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（ mTORCI）轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，進(jìn)而對(duì)早期細(xì)胞增殖、分化及遷移造成影響，引發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤[12]。

3.IS的治療

3.1激素的治療

激素治療作為目前治療IS的首選藥物，通常使用的激素治療包括促腎上腺皮質(zhì)激素（ ACTH）、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍等。

ACTH是一類(lèi)三十九肽氨基酸，是維持腎上腺正常形態(tài)和功能的重要激素，口服后在胃內(nèi)被胃蛋白酶破壞而失效，只能注射應(yīng)用。ACTH治療IS的劑量問(wèn)題，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有的是通過(guò)體質(zhì)量來(lái)計(jì)算，有的是通過(guò)體表面積計(jì)算，有的是固定劑量而不考慮體質(zhì)量或體表面積。0.4～ 40U/（kg d）或20_150U/（m2.d），或者25-40U/d。療程可達(dá)2-6周后緩慢減量。潑尼松是一類(lèi)合成的皮質(zhì)激素，潑尼松龍為其初級(jí)代謝產(chǎn)物?？诜娔崴伞娔崴升埢蜢o脈注射甲潑尼龍目前也作為ACTH的替代治療逐漸被神經(jīng)科醫(yī)師所接受。其劑量范圍也不同：潑尼松2～ 3mg/（kg.d），分2、3次服用，療程2～6周；潑尼松龍2-60mg/（kg.d），分2-3次服用，療程2～4周；甲潑尼龍20mg/ （kg.d）靜脈滴注，3次后改口服潑尼松龍，2個(gè)月內(nèi)逐漸減停。潑尼松2mg/（kg.d）效果并不理想，且其癲癇復(fù)發(fā)率9%～ 100%[13]。潑尼松4mg/（kg.d）或高劑量靜脈注射甲潑尼龍20mg/（kg d）與ACTH治療效果相當(dāng)，并優(yōu)于氨己烯酸，而且其激素的不良反應(yīng)明顯降低”1。

3.2大劑量維素B6

目前，臨床對(duì)于維生素B6用于治療痙攣癥患兒的藥理機(jī)制尚不明確，其藥理機(jī)制多與維生素B6可轉(zhuǎn)化為吡哆醛--5 -磷酸，進(jìn)而輔助機(jī)體代謝，促進(jìn)機(jī)體興奮閾值升高，從而有效控制痙攣發(fā)作。臨床應(yīng)用大劑量維生素B6可對(duì)10%～ 30%的IS患兒發(fā)揮有效的治療效果，給藥后血藥濃度迅速升高，起效快，用藥14d后可取得較為滿(mǎn)意的治療效果。維生素B6對(duì)隱源性痙攣癥患兒的療效明顯高于癥狀性痙攣癥患兒，同時(shí)該藥物是吡哆醇依賴(lài)癥的首選治療方法。有學(xué)者認(rèn)為維生素B6治療IS的使用劑量可給予20～ 30mg/（kg.d），同時(shí)應(yīng)該根據(jù)患兒治療過(guò)程的反應(yīng)及耐受程度，可在用藥3～ 4d后增加藥量至40～ 50mg/（kg.d），經(jīng)用藥后其臨床治療有效率可達(dá)29.6%。有研究資料表明，采用大劑量維生素B6及小劑量ACTH用于17例患兒的聯(lián)合治療中，連續(xù)治療1個(gè)月后，患兒的臨床總有效率可達(dá)80%，且智力發(fā)育狀況良好[15]。

3.3 抗癲癇藥物治療

國(guó)內(nèi)學(xué)者比較傾向選擇托吡酯、左乙拉西坦藥物治療IS，包括丙戊酸鈉、氯硝基安定、硝基安定等藥物，注意應(yīng)避免與皮激素及ACTH合用，防止發(fā)生拮抗作用。可給予患兒氯硝基安定0.01～ 0.03mg/kg，初始服用分2～3次，可逐漸增加至0.1～ 0.2mg/（kg.d），硝基安定治療劑量為O.l～0.4mg/（kg.d），嬰兒劑量為2.5～ 7.5mg/d[16]。上述兩種藥物均應(yīng)從小劑量開(kāi)始服用，據(jù)嬰兒病情及耐受度逐漸加量，防止出現(xiàn)呼吸道分泌物增多、肌肉無(wú)力、共濟(jì)失調(diào)、繼發(fā)感染等不良反用。丙戊酸鈉治療的初始劑量為20～ 30mg/（kg.d），分3次服用，每周逐漸增加劑量，最大劑量可達(dá)到100～300mg/（kg.d），該藥單藥治療可控制70%的患兒痙攣發(fā)作，此外應(yīng)高度重視嬰兒期丙戊酸類(lèi)的肝毒性。

4.小結(jié)與展望

綜上所述，嬰兒痙攣癥發(fā)病患兒年齡較小、發(fā)作形式特殊，可嚴(yán)重?fù)p傷嬰兒腦功能，導(dǎo)致智力運(yùn)動(dòng)障礙等后遺癥發(fā)生。目前對(duì)于嬰兒痙攣癥發(fā)作的臨床特征及病程發(fā)展過(guò)程，臨床尚無(wú)明確的病因及發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)，故在治療方面尚無(wú)有效的治療方案。因此通過(guò)從遺傳基因、影像學(xué)、病理學(xué)等多方面對(duì)IS發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，對(duì)研制新型抗癲癇藥物、提供靶向治療途徑及防治IS具有要意義。

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