欖香烯乳劑治療中晚期肝癌的療效與安全性的臨床觀察

郭鵬 朱為康 李雁 沈睿 陸俊駿 史文翡

摘要 目的：探討欖香烯乳劑聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的療效與安全性。方法：選取2015年2月至2017年2月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科收治的中晚期肝癌患者80例，將患者隨機(jī)分為觀察組（n=40）和對(duì)照組（n=40）。對(duì)照組給予TACE治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合欖香烯乳劑治療。觀察2組患者中醫(yī)證侯療效、肝功能、生命質(zhì)量以及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組中醫(yī)證侯改善率（80.00%）明顯大于對(duì)照組（47.50%）（P<0.05）;觀察組在改善患者ALT、AST、GGT、TBIL方面均優(yōu)對(duì)照組（P<0.05）;觀察組治療后KPS評(píng)分（86.49±12.03）明顯大于對(duì)照組（74.14±13.67）（t=4.289，P<0.05）;2組不良反應(yīng)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：欖香烯乳劑聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者能明顯改善患者中醫(yī)臨床癥狀、肝功能以及生命質(zhì)量，而不良反應(yīng)均可緩解，值得臨床推廣。

關(guān)鍵詞 欖香烯乳劑;TACE治療;中晚期肝癌;臨床療效;安全性

Clinical Observation on the Efficacy and Safety of Elemene Emulsion in the Treatment of Advanced Liver Cancer

Guo Peng， Zhu Weikang， Li Yan， Shen Rui， Lu Junjun， Shi Wenfei

（Department of Oncology， Shanghai Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated

to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200071， China）

Abstract Objective：To investigate the curative effect and safety of the elemenum emulsion combined with TACE treatment in treating the middle-late stage of liver cancer. Methods：A total of 80 cases of middle-late liver oncology who were treated in Shanghai university of traditional Chinese medicine affiliated hospital of traditional Chinese medicine from February 2015 to February 2015 were selected and randomly divided into observation group （n=40） and the control group （n=40）. The control group was given conventional treatment， and the observation group was given joint elemenum emulsion treatment on the basis of control group. TCM syndrome curative effect， liver function， quality of life and the incidence of adverse reactions of two groups were observed. Results：The improvement rate of TCM syndrome in observation group （80.00%） was significantly greater than the control group （47.50%） （P<0.05）; The improvement of ALT， AST， GGT， TBIL in observation group was better than control group （P<0.05）; after treatment， KPS score （86.49±12.03） of the observation group was significantly greater than the control group （74.14±13.67） （t=4.2.89， P<0.05）; The adverse reaction conditions were similar between the two groups， without statistical significance （P<0.05）. Conclusion：Elemenum emulsion combined with TACE in the treatment of patients with middle-late stage of liver cancer can significantly improve the clinical symptoms， liver function and quality of life， and adverse reactions can alleviate， which is worthy of clinical promotion.

Key Words Elemenum emulsion; TACE treatment; Middle-late stage liver cancer; Clinical curative effect; Safety

中圖分類號(hào)：R242;R735.7文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.033

原發(fā)性肝癌（Primary Carcinoma of Liver，PLC）是發(fā)生在肝臟內(nèi)的惡性癌腫，其中90%為肝細(xì)胞性肝癌。我國(guó)每年約有11萬人死于肝癌[1-3]。臨床上發(fā)現(xiàn)的肝癌約70%都屬于中晚期[4-6]。中晚期肝癌患者大多數(shù)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，并且患者大部分有肝病既往史，因此79%左右的患者不可采取受手術(shù)治療。肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）可引起腫瘤組織的缺血壞死。目前TACE治療應(yīng)用于肝癌的治療較為多見[7-9]。然而由于肝癌易復(fù)發(fā)以及易轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性和TACE治療相對(duì)較高的不良反應(yīng)，使單純的TACE治療方式被部分患者拒絕。欖香烯乳劑是從中草藥中提取的抗癌物質(zhì)，屬于天然來源的抗腫瘤藥物。其主要功能是抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)以及轉(zhuǎn)移，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。本研究為了探討欖香烯乳劑聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月至2017年2月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科收治的80例中晚期肝癌患者。其中60例通過體檢發(fā)現(xiàn)，25例因右上腹痛就診。按照隨機(jī)表法，將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。觀察組中男26例，女14例;年齡34～63歲，平均年齡（54.18±12.62）歲;塊狀型腫瘤28例，結(jié)節(jié)型腫瘤12例;腫瘤最大直徑（6.5±1.7）cm;Child分級(jí)A級(jí)34例，B級(jí)6例。對(duì)照組：男29例，女11例;年齡31～65歲，平均年齡（53.27±10.76）歲;塊狀型腫瘤27例，結(jié)節(jié)型腫瘤13例;腫瘤最大直徑（6.3±1.9）cm;Child分級(jí)A級(jí)33例，B級(jí)7例。2組患者基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?；颊呔芍鲃?dòng)配合完成調(diào)查，并取得監(jiān)護(hù)人或患者本人的書面知情同意。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)2001年修訂的PLC診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診，國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）的肝癌TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，所有患者均為中晚期。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）患者通過臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查以及病理學(xué)檢查明確確診為中晚期肝癌;2）無手術(shù)切除指征;3）無其他重要臟器疾病;4）卡氏評(píng)分（KPS）>60分。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）心臟病及糖尿病未得到有效控制的患者;2）凝血功能障礙的患者;3）對(duì)欖香烯過敏的患者;4）嚴(yán)重黃疸、不可控制的胸水或腹水等不適宜行肝動(dòng)脈栓塞的患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床資料缺失者;2）有精神病史、腦部疾病史或智能障礙;3）治療依從性差，不能遵醫(yī)囑治療。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組 對(duì)照組給予TACE治療。TACE：采用Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，選擇性插管分別至腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈，注射造影劑，選擇性插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，經(jīng)導(dǎo)管灌注吡喃阿霉素40～60 mg，絲裂霉素6～12 mg，再根據(jù)患者具體情況，選擇腫瘤供血?jiǎng)用}分支給予碘化油結(jié)合明膠海綿進(jìn)行栓塞。TACE治療一般間隔4～6周。術(shù)后均配合保肝等常規(guī)治療。

1.6.2 觀察組 觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合欖香烯乳劑治療。欖香烯乳劑：欖香烯乳劑（大連華立金港藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960114）0.6 g第1～14天，深靜脈滴注，21 d為1周期。

1.7 觀察指標(biāo) 觀察2組患者中醫(yī)證侯療效、肝功能、生命質(zhì)量以及不良反應(yīng)發(fā)生率。肝功能包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltransferase，GGT）、總膽紅素（Total Bilirubin，TBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）。生命質(zhì)量根據(jù)卡氏評(píng)分（Karnofsky，KPS）判斷，采用Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。不良反應(yīng)包括腹痛、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。中醫(yī)臨床癥狀包括乏力、脅痛、腹脹、便溏等。顯著改善：中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，證候積分減分率≥70%。部分改善：中醫(yī)臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)，證候積分減分率為≥30%。無效：中醫(yī)臨床癥狀均無好轉(zhuǎn)，證候積分減分率不足30%?？傆行?（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/本組總病例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)結(jié)果分析。組間比較采用t檢驗(yàn)計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示;用百分比來表示計(jì)數(shù)資料，數(shù)據(jù)對(duì)比采取χ2進(jìn)行校驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證侯療效 觀察組中醫(yī)證侯改善率（80.00%）明顯大于對(duì)照組中醫(yī)證侯改善率（47.50%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 2組中醫(yī)證侯療效比較[例（%）]

2.2 治療前后肝功能相關(guān)指標(biāo)變化 觀察組治療前與對(duì)照組治療前患者ALT、AST、GGT、TBIL比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;2組治療前與治療后患者ALT、AST、GGT、TBIL比較均有改善作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組在改善患者ALT、AST、GGT、TBIL方面均優(yōu)對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 2組治療前后肝功能相關(guān)指標(biāo)變化（mmol/L）

注：2組患者治療前組間比較，*P>0.05;2組患者治療前后組內(nèi)比較，△P<0.05;2組患者治療后組間比較，▲P<0.05

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

2.3 生命質(zhì)量 對(duì)照組治療前KPS評(píng)分為（71.64±11.49），治療后KPS評(píng)分為（74.14±13.67）;觀察組治療前KPS評(píng)分為（71.68±12.61），治療后KPS評(píng)分為（86.49±12.03）。觀察組治療后KPS評(píng)分明顯大于對(duì)照組治療后KPS評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.289，P<0.05）。

2.4 不良反應(yīng) 2組不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。所有患者經(jīng)過對(duì)癥處理后均可緩解。見表3。

3 討論

PLC在我國(guó)惡性腫瘤死亡順位中占第2位，僅次于肺癌[10-12]。PLC在病程早期的臨床表現(xiàn)極不典型，一旦有肝區(qū)疼痛等癥狀出現(xiàn)，說明腫瘤已屬中晚期，通常在幾周內(nèi)即發(fā)展為惡病質(zhì)，常常在一年內(nèi)患者就可出現(xiàn)死亡。

PLC傳統(tǒng)首選的治療方法是手術(shù)切除，但對(duì)患者自身狀況要求很高，大部分患者未能滿足。TACE為不可耐受手術(shù)切除PLC的一種治療手段，這種治療手段與全身靜脈給藥相比病灶局部藥物濃度大、臨床效果好、見效快、不良反應(yīng)相對(duì)較少。欖香烯乳劑主要成份是萜烯類化合物，可抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂能力，誘導(dǎo)其凋亡。實(shí)驗(yàn)表明，欖香烯乳對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成有抑制作用[13-14]。其機(jī)制是萜烯類化合物作用于細(xì)胞周期S與G2、M期的調(diào)控點(diǎn)，阻滯其進(jìn)入G2、M期;欖香烯乳劑還能作用于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜，參與自然殺傷細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤殺傷的免疫調(diào)控作用。欖香烯乳劑的不良反應(yīng)也相對(duì)較小，對(duì)正常細(xì)胞影響較小。

本研究中，觀察組中醫(yī)證侯改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），并且在改善患者ALT、AST、GGT、TBIL方面均優(yōu)對(duì)照組（P<0.05），觀察組治療后的生命質(zhì)量也優(yōu)于顯大于對(duì)照組（P<0.05），觀察組的發(fā)生率也要要低于對(duì)照組。

綜上所述，欖香烯乳劑聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者能明顯改善中醫(yī)臨床癥狀，而不良反應(yīng)均可緩解，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]于笑笑，汪曉軍.中藥誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展[J].北京醫(yī)學(xué)，2016，38（9）：948-951.

[2]趙玲玲，董亞冰，潘偉云，等.原發(fā)性肝癌腹水臨床診治研究新進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)信息，2016，29（19）：19-21.

[3]唐建信，姜楠.循環(huán)腫瘤細(xì)胞在原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用[J].中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志，2016，5（5）：334-337.

[4]吳壘，孟弘婧，董勝利，等.射頻消融在原發(fā)性肝癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（6）：160-163.

[5]劉赟，武帥，王斌，等.肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合索拉菲尼對(duì)中晚期肝癌的療效及對(duì)腫瘤血管形成的影響[J].中國(guó)藥物與臨床，2017，17（9）：1345-1347.

[6]隋菱.血清AFU、LAP和GGT聯(lián)合檢測(cè)在早期原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用與評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2016，20（7）：1088-1089.

[7]張賀，喬森.TACE聯(lián)合其他治療方式治療不可切除原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2017，2（7）：194-195.

[8]李楠，陳斌，黃勇慧，等.乏氧對(duì)肝癌TACE治療影響的分析[J].中國(guó)腫瘤外科雜志，2016，8（5）：338-341.

[9]馬耀凱，武清，顧小強(qiáng)，等.原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿改善肝功能的臨床研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2016，16（84）：6-7.

[10]張新杰，饒智國(guó).MicroRNA在肝癌基因治療中的研究進(jìn)展[J].臨床誤診誤治，2017，30（5）：113-116.

[11]旋靜，王曉楓，舒遵華，等.耳針配合止痛藥治療肝癌疼痛1例[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2017，15（17）：109-110.

[12]王艷苓，張蓉.原發(fā)性肝癌發(fā)生相關(guān)因素研究進(jìn)展[J].肝臟，2016，21（6）：515-518.

[13]黨曉敏，尚東，杜娟，等.欖香烯乳聯(lián)合化療對(duì)小鼠Lewis肺癌組織S100A4及MMP-9蛋白表達(dá)的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，34（6）：897-902.

[14]屠洋洋，俞耀軍，林海鴻，等.欖香烯體外和體內(nèi)抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞株的增殖作用及機(jī)制[J].浙江醫(yī)學(xué)，2015，37（24）：1963-1968.