脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2的臨床研究新進(jìn)展

黃榮哲 黃朝任 陳海燕

[摘要]動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病屬于臨床上致殘及致死的主要原因，除了血脂異常之外，氧化應(yīng)激與炎癥均屬于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的主要機(jī)制。脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2（Lp-PLA2）屬于具有血管特異性的炎癥標(biāo)志物，若能夠全面掌握其相關(guān)知識(shí)，在診斷高危心腦血管疾病患者中具有重要意義。本文對(duì)此展開綜述，分析脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2的生物學(xué)特征、檢測(cè)方式以及與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞]脂蛋白；磷脂酶A2；心腦血管疾??；動(dòng)脈粥樣硬化

近幾年，我國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率日趨增長(zhǎng)，臨床上通過不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展過程中，可能存在多種炎癥細(xì)胞及介質(zhì)，其中炎癥屬于疾病發(fā)展過程中主要因素。目前Lp-PLA2受到醫(yī)療界廣泛關(guān)注，其屬于磷脂酶A2超家族成員，同時(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病具有一定相關(guān)性[1]。臨床上應(yīng)及時(shí)檢測(cè)其水平，可準(zhǔn)確評(píng)估心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)性，并為患者治療及預(yù)后提供有效參考價(jià)值[2]。因此本文對(duì)Lp-PLA2的臨床研究進(jìn)行綜述，為患者盡早診斷并及時(shí)采取有效治療提供保障。

1 脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2的生物學(xué)特征

Lp-PLA2屬于血小板活化因子胰腺水解酶，能夠有效催化脂蛋白，與細(xì)胞膜上的甘油磷脂二位?；ユI發(fā)生水解，從而產(chǎn)生非酯化脂肪酸與溶血磷脂的酶族。雖然Lp-PLA2屬于擴(kuò)大性磷脂酶A2超家族成員，但與其他成員不同，其活性能力并不依靠Ca2+。Lp-PLA2主要是由441個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，其相對(duì)分子質(zhì)量50*103。人們機(jī)體循環(huán)中Lp-PLA2主要是由成熟的巨噬細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，并產(chǎn)生分泌，極易受炎癥介質(zhì)影響。臨床上認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2是以脂蛋白顆粒結(jié)合的方式存在，以載脂蛋白Bl00為主，少數(shù)為載脂蛋白A以及脂蛋白a[3-4]。嚴(yán)格按照其存在的位置、底物特異性、輔助因子需求以及生物學(xué)特征可分為胞漿型、分泌型、非Ca2+依賴型以及其他型。

Lp-PLA2濃度與活性能力可受較多因素影響，循環(huán)系統(tǒng)中Lp-PLA2可能與患者性別、年齡以及吸煙史息息相關(guān)。根據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示[5]，性別與種族屬于影響Lp-PLA2活性能力的主要因素，因此臨床上首先應(yīng)確定性別與種族后在對(duì)Lp-PLA2進(jìn)行診斷。

2 Lp-PLA2檢測(cè)

近幾年，Lp-PLA2檢測(cè)被廣泛應(yīng)用于臨床，檢測(cè)方式包括濃度檢測(cè)以及活性檢測(cè)，均可采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)以及比色活性分析法。其中酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)Lp-PLA2時(shí)，應(yīng)選擇患者血清或者血漿，從而檢測(cè)其中Lp-PLA2濃度，屬于實(shí)驗(yàn)室常用方式。采取雙抗體夾心法檢測(cè)Lp-PLA2濃度時(shí)，可選擇單抗包被微孔板制作成固相抗體，采取辣根過氧化物酶作為酶標(biāo)記物[6]。嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)曲線觀察樣品中Lp-PLA2水平，根據(jù)廠家具體要求，分析前按照不同倍數(shù)進(jìn)行稀釋，隨后在檢測(cè)。而比色活性分析法能夠檢測(cè)Lp-PLA2活性能力，將PAF-H3作為反應(yīng)底物，活性表示為nmol/（min/ml）。同時(shí)此方式可將微孔板作為載體進(jìn)行檢測(cè)，標(biāo)本類型不受限制，但適用范圍較小[7-8]。

隨著醫(yī)療水平不斷進(jìn)步與發(fā)展，為了更加快速準(zhǔn)確的檢測(cè)Lp-PLA2，專業(yè)人士仍在繼續(xù)研究，其中芯片技術(shù)以及蛋白基因組學(xué)等新型檢測(cè)技術(shù)可能被應(yīng)用于檢測(cè)中，從而為疾病診斷與治療提供輔助效果9]。

3 Lp-PLA2與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

低密度脂蛋白的氧化修飾屬于動(dòng)脈粥樣硬化早期病變的主要過程，其中患者血液循環(huán)中Lp-PLA2可能依附在低密度脂蛋白上，并隨之被轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)膜中。在低密度脂蛋白顆粒內(nèi)，Lp-PLA2水解氧化修飾的磷脂酰膽堿能夠分泌溶血磷脂酰膽堿以及氧化脂肪酸，同時(shí)其二者屬于促炎性遞質(zhì)，具有刺激粘附及細(xì)胞因子出現(xiàn)的作用，使單核細(xì)胞從管腔向內(nèi)膜堆積，堆積的單核細(xì)胞衍生為巨噬細(xì)胞，并將氧化性低密度脂蛋白吞噬后，轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，當(dāng)其凋亡后即可形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[10-11]。其中有部分巨噬細(xì)胞以及泡沫細(xì)胞可能被活化，從而產(chǎn)生較多Lp-PLA2重新回到循環(huán)中，加重動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展。動(dòng)脈粥樣硬化可產(chǎn)生細(xì)胞因子與蛋白酶，從而對(duì)纖維帽的平滑肌以及膠原基質(zhì)產(chǎn)生降解反應(yīng)，使斑塊破裂，從而造成動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生以及發(fā)展，甚至產(chǎn)生心血管性事件[12]。

目前臨床上已經(jīng)確認(rèn)動(dòng)脈粥樣硬化中Lp-PLA2的來源方式，包括（1）循環(huán)過程中與低密度脂蛋白發(fā)生結(jié)合后產(chǎn)生，并經(jīng)過動(dòng)脈內(nèi)膜進(jìn)入內(nèi)膜硬化的病灶；（2）動(dòng)脈粥樣硬化中的炎癥細(xì)胞合成產(chǎn)生，但關(guān)于Lp-PLA2在動(dòng)脈粥樣硬化中的其他作用機(jī)制尚未明確，還需要專業(yè)人士作進(jìn)一步研究[13]。

4 流行病學(xué)

臨床上較多流行病學(xué)報(bào)道中顯示血漿Lp-PLA2濃度與活性能力可能與心血管疾病有關(guān)，并成為其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。既往研究表明，隨機(jī)選擇具有高風(fēng)險(xiǎn)性的心血管疾病患者作為研究對(duì)象，分別采取斯伐他汀與安慰劑進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分患者的Lp-PLA2濃度、活性、脂質(zhì)、載脂蛋白A與B均處于基線水平，但Lp-PLA2活性能力與閉塞性冠狀動(dòng)脈產(chǎn)生的心肌梗死呈現(xiàn)弱相關(guān)性[14-15]。另外通過改善載脂蛋白類因素后發(fā)現(xiàn)無意義，說明Lp-PLA2活性能力與心血管事件的相關(guān)性處于脂類水平。斯伐他汀可有效減少Lp-PLA2濃度與活性能力，無論是高水平還是低水平的Lp-PLA2參與者中，斯伐他汀血管事件的降低程度較為相似。因此可利用流行病學(xué)解答其調(diào)查結(jié)果時(shí)，應(yīng)首先考慮脂類水平變化。關(guān)于Lp-PLA2是否屬于動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，僅通過流行病學(xué)調(diào)查無法獲得準(zhǔn)確結(jié)果，同樣Lp-PLA2與脂類的相關(guān)性無法確定一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子能夠獨(dú)立存在于另個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子中[16-17]

5 Lp-PLA2特異性抑制劑

Lp-PLA2不僅能夠成為臨床上診斷動(dòng)脈粥樣硬化的主要指標(biāo)，同時(shí)還可作為治療的新靶點(diǎn)。近幾年關(guān)于Lp-PLA2特異性抑制劑darapladib的相關(guān)報(bào)道日漸增多，具有較大的臨床評(píng)估價(jià)值。根據(jù)相關(guān)報(bào)道中顯示[18]，選擇冠心病患者作為研究對(duì)象，均經(jīng)過冠狀動(dòng)脈造影確診，分別采取darapladib與安慰劑進(jìn)行治療，隨訪一年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組總斑塊體積變化比較無明顯差別，但采取darapladib治療的患者的Lp-PLA2水平明顯降低，可有效防止壞死的核心病灶擴(kuò)大，因此說明darapladib具有避免壞死中心繼續(xù)增大的作用，可成為臨床上決定斑塊易損程度的主要因素[19-20]。

6 小結(jié)

臨床上認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2不僅在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生與發(fā)展中具有一定意義，同時(shí)可有效提高斑塊不穩(wěn)定型，并擴(kuò)張壞死中心。另外臨床上即將開展STABILITY臨床試驗(yàn)，將不同國(guó)家的受試者分為兩組，分別采取常規(guī)治療以及常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合darapladib或者安慰劑，從而觀察兩組治療結(jié)果，從而確定darapladib在冠心病患者心腦血管事件發(fā)生中的應(yīng)用價(jià)值。雖然Lp-PLA2的具體機(jī)制尚未完全明確，但在患者種族及性別中存在較大差異，還需要專業(yè)人士開展更多實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，從而為動(dòng)脈粥樣硬化性的診斷與治療提供保障。

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