風(fēng)濕性疾病患者并發(fā)類固醇糖尿病診斷要點(diǎn)及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的探討

沈春瑾　石哲群　高素玲　余亮科　耿麗華

〔摘要〕 目的 研究接受大劑量類固醇治療的風(fēng)濕性疾病患者并發(fā)類固醇性糖尿病（steroid diabetes mellitus， SDM）的比例以及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。方法 本研究是回顧性研究，選取住院接受類固醇治療的風(fēng)濕性疾病患者55例，均在早餐后口服30～60 mg/d強(qiáng)的松龍，并持續(xù)超過2周。以每餐前與餐后2 h 6個時間點(diǎn)血糖濃度作為SDM診斷依據(jù)，按是否患有SDM而將之分為SDM組33例及非SDM組22例。同時比較兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、強(qiáng)的松龍累計(jì)用藥劑量以及每天用藥量、療程及血清膽固醇和甘油三酯濃度。結(jié)果 SDM組午餐后2 h血糖濃度都大于或等于11.1 mmol/L，平均值為13.1 mmol/L。午餐后2 h的血糖濃度檢測敏感度被認(rèn)為100%。SDM組在每個測量點(diǎn)的血糖濃度高于非SDM組（P<0.01）。SDM組平均年齡明顯高于非SDM組（P<0.05），接受強(qiáng)的松龍治療后的膽固醇濃度亦明顯高于非SDM組（P<0.05）。兩組間體質(zhì)量指數(shù)、強(qiáng)的松龍累計(jì)用藥劑量以及每天用藥量、療程、甘油三酯濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 午餐后2 h監(jiān)控血糖濃度可以有效地檢測SDM，且午餐后高血糖濃度、高齡及高血膽固醇與風(fēng)濕性疾病患者SDM的發(fā)生密切相關(guān)。

〔關(guān)鍵詞〕 糖尿??；類固醇糖尿病；類固醇劑量；午餐后高血糖；風(fēng)險(xiǎn)因素

〔中圖分類號〕R255.4；R587.1 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.06.020

〔Abstract〕 Objective To study the frequency of steroid-induced diabetes mellitus （SDM） and the related risk factors in patients with rheumatic disease who receive high doses of steroids. Methods A retrospective study was used for 55 patients with rheumatic disease treated in our hospital. The patients were orally taken prednisolone 30-60 mg/day after breakfast and the therapy course was for more than 2 weeks. Glucose concentrations （hereafter Glu）， as the SDM diagnostic basis， were detected for 6 times in each day， i.e. immediately before and 2 hours after each meal. The patients were assigned into two groups： SDM group （33 patients） and non-SDM group （22 patients）. Meanwhile their ages， body mass indexes， duration of therapy， cumulative total and daily doses of prednisolone， triglyceride concentrations and serum cholesterol between two groups were compared. Results The concentration of 2-hour blood glucose after lunch of SDM group was greater than or equal to 11.1 mmol/L， the average 13.1mmol/L. The detection sensitivity of 2-hour glucose after lunch was 100%. Glucose at each time point in SDM group was higher than that in non-SDM group in each detection （P<0.01）. The mean age in SDM group was significantly higher than that in non-SDM group （P<0.05）. Cholesterol concentration of patients after treated with prednisolone in SDM group was significantly than that in non-SDM group （P<0.05）. The body mass indexes， cumulative total and daily doses of prednisolone， and triglyceride between two groups were not statistically different （P>0.05） Conclusion The detection of 2-hour glucose after lunch is effective to diagnose SDM in patients with rheumatic disease. High postprandial hyperglycemia， high age， and high hypercholesterolemia are closely related to the occurrence of SDM in rheumatic patients

〔Keywords〕 diabetes mellitus； steroid-induced diabetes mellitus； doses of steroids； high postprandial hyperglycemia； risk factors

類固醇類藥物被廣泛應(yīng)用于多種疾病，其抗炎作用在風(fēng)濕性疾病的臨床治療中占有重要地位，此類患者經(jīng)常常年服用高劑量的類固醇藥物，這些藥物每天早餐后服用1次，以符合類固醇激素分泌的自然生理周期。但是類固醇也具有多種副作用，最常見的就是類固醇過量可損害機(jī)體血糖調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致糖尿病發(fā)病或既患的糖尿病加重[1]。由類固醇誘發(fā)的非正常血糖代謝被稱為類固醇糖尿病（steroid diabetes mellitus，SDM）[2]。在臨床中，類固醇糖尿病是一個普遍且具有潛在風(fēng)險(xiǎn)的問題。然而，在大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，對該問題的診斷和治療并沒有引起足夠重視。高血糖會導(dǎo)致住院時間延長，延緩創(chuàng)傷愈合，增加感染概率，以及導(dǎo)致死亡率增高。面對這些問題，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該隨時監(jiān)控SDM的發(fā)生并對其進(jìn)行恰當(dāng)治療。SDM可影響空腹血糖也可影響餐后血糖[3]。如果只根據(jù)空腹血糖診斷SDM，那么在服用大劑量類固醇后患SDM的比例為46%。之前的報(bào)道曾表明，如果檢測餐后血糖，這個比率會更高。在日本的一項(xiàng)關(guān)于診斷標(biāo)準(zhǔn)的合作研究表明70%以上的糖尿病是根據(jù)餐后血糖濃度診斷的[4]。據(jù)我們所知，國內(nèi)的研究極少關(guān)注接受高劑量類固醇病人的餐后血糖濃度，本研究擬檢測空腹血糖和任意血糖濃度，同時還將研究在這些病人中導(dǎo)致SDM的其他風(fēng)險(xiǎn)因素，為研究SDM臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選自2014.1至2016.12在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科住院接受類固醇治療病人55例，年齡21～73歲。原發(fā)病為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎16例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡17例，多發(fā)性硬化癥5例，多肌炎6例，白塞病4例，變應(yīng)性肉芽腫2例，系統(tǒng)性血管炎5例。各種疾病診斷符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）早餐后服用強(qiáng)的松龍30～60 mg/d并超過2周；（2）根據(jù)熱量要求接受醫(yī)院的正常食譜；（3）沒有糖尿病史，沒有糖尿病藥物治療史或是家族性糖尿病；（4）沒有接受抗高血糖藥、抗高血脂藥、噻嗪類利尿劑、？茁阻滯劑或是免疫抑制劑，以保證除去類固醇之外無影響血糖濃度的其他藥物；（5）接受與強(qiáng)的松龍相符合的藥物治療。

1.3 SDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

既往無糖尿病史，在運(yùn)用激素治療過程中出現(xiàn)血糖升高，達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)即糖尿病癥狀加隨意血糖濃度（不考慮上次進(jìn)食時間的任意時相血糖）≥11.1 mmol/L或空腹血糖濃度（禁食至少8 h）≥7.0 mmol/L。

1.4 檢測指標(biāo)及方法

每天檢測三餐前與餐后2 h 6個時間點(diǎn)的血糖濃度。根據(jù)空腹血糖濃度或任意血糖濃度，將所有樣本按是否患有SDM而分為兩組，SDM組33例，非SDM組22例，并評定SDM檢測時的敏感度。除此還比較了兩組的6個測量點(diǎn)的血糖濃度，兩組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)、強(qiáng)的松龍累計(jì)用藥劑量以及每天用藥量、療程、服用強(qiáng)的松龍前后血清膽固醇和甘油三酯濃度等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以“x±s”表示，t檢驗(yàn)，使用圖凱檢測法分析6個測量點(diǎn)的血糖濃度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 測量點(diǎn)血糖濃度變化及敏感性

通過對55例接受強(qiáng)的松龍治療的病人6個測量點(diǎn)的血糖濃度的變化分析，顯示午餐后2 h的平均血糖含量為6個檢測點(diǎn)中最高（13.1 mmol/L），見圖1。其中根據(jù)4個檢測點(diǎn)（早餐前，早餐后2 h、午餐后2 h及晚餐后2 h）33例被最終診斷為SDM，其午餐后2 h血糖濃度都大于11.1 mmol/L。對于診斷SDM來說，午餐后2 h的血糖濃度檢測敏感度被認(rèn)為100%。其次是晚餐后2 h為第二高診斷率72.7%。早餐前空腹血糖對診斷SDM無意義，因?yàn)?5例中的52例均血糖正常，見表1。

2.2 SDM組和非SDM組病人血糖曲線比較

兩組病人日常血糖濃度變化情況，通過圖2可以看出，兩組病人在早餐前血糖濃度相同或相近，之后兩組病人血糖均開始升高，但SDM組血糖濃度升高明顯高于非SDM組，在早餐后2 h測量時，SDM組已經(jīng)升至8.5 mmol/L，而非SDM組血糖濃度只有5.6 mmol/L。至午餐前測量，兩組血糖濃度均無明顯變化，非SDM組血糖甚至出現(xiàn)輕微下降。但是之后兩組血糖濃度均有明顯上升，午餐后2 h測量時，SDM組血糖濃度（17.2 mmol/L）已經(jīng)明顯高于非SDM組（8.1 mmol/L）（P<0.01）。之后二者血糖濃度均下降明顯，晚餐前測量數(shù)據(jù)顯示SDM組血糖（12.2 mmol/L）濃度仍然高于非SDM組（7.2 mmol/L）。通觀全天血糖濃度變化，SDM組在每個測量點(diǎn)的血糖濃度高于非SDM組（P<0.01），兩組變化曲線基本一致，但SDM組始終高于非SDM組（P<0.01），且上升速度更快。見圖2。

2.3 兩組的基本情況和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比較

SDM組平均年齡明顯高于非SDM組（P<0.05），接受強(qiáng)的松龍治療后的膽固醇濃度明顯高于非SDM組（P<0.05）。兩組間體質(zhì)量指數(shù)、強(qiáng)的松龍累計(jì)用藥劑量以及每天用藥量、療程及甘油三酯濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3 討論

強(qiáng)的松龍可降低血糖利用率，加速蛋白質(zhì)變性，加劇脂類分解產(chǎn)生氨基酸和甘油，并最終導(dǎo)致血糖濃度升高。正常情況下強(qiáng)的松龍?jiān)谘褐谐^90%會可逆性地附著于血液蛋白質(zhì)上，只有非附著的部分會進(jìn)入細(xì)胞參與各種活動。在正?；蚴菑?qiáng)的松龍低濃度時，大部分藥物會附著于蛋白質(zhì)。在高濃度時，強(qiáng)的松龍量超過蛋白質(zhì)可攜帶量，就會有大量藥物處于自由狀態(tài)，基于這些原因，接受高劑量類固醇治療的病人經(jīng)常會出現(xiàn)不正常的血糖耐受性。本研究表明，所有SDM的病人在相同取樣時間都顯示了午餐后高血糖（≥11.1 mmol/L）。如果沒有檢測午餐后血糖，則無法診斷大部分SDM。因此，午餐后血糖濃度應(yīng)該被用于診斷接受高劑量強(qiáng)的松龍的風(fēng)濕性疾病病人并發(fā)SDM的診斷[6]。

一些研究者曾說，在II型糖尿病并未接受抗高血糖藥物的病人中，午餐后血糖濃度類似于早餐或晚餐后血糖濃度。然而，本研究表明SDM午餐后血糖平均濃度在所有餐后血糖濃度中最高[7]。盡管最高血糖濃度出現(xiàn)的平均時間為口服后1.3 h，強(qiáng)的松龍的半衰期為口服后2.2 h，但是藥物可能在一天中都保持活力。多數(shù)研究已經(jīng)表明餐后高血糖是導(dǎo)致死亡的一個風(fēng)險(xiǎn)因素，并與心血管疾病緊密相關(guān)，此外，另一個研究表明，急性高血糖癥（>15.0mmol/L）明顯導(dǎo)致血小板凝結(jié)和血液粘稠度的增高，這被認(rèn)為是心血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。在本研究中，55例患者中有33例并發(fā)了餐后高血糖，24例的最高血糖濃度大于15.0 mmol/L。

曾有報(bào)道，在接受高劑量類固醇超過1年的病人中，高齡和類固醇的積累劑量被認(rèn)為是并發(fā)SDM的風(fēng)險(xiǎn)因素。我們沒有發(fā)現(xiàn)強(qiáng)的松龍累積劑量在SDM組和非SDM組中存在差別。這些結(jié)果表明積累的類固醇劑量至少在病人接受高劑量短期類固醇治療情況下與SDM是不相關(guān)聯(lián)。與之前研究類似，我們也認(rèn)為高齡是SDM的一個風(fēng)險(xiǎn)因素。有些研究稱高齡是糖尿病的危險(xiǎn)因素之一[8]，可能是部分胰腺細(xì)胞對肝糖產(chǎn)物的敏感性降低。這些機(jī)制可以解釋為什么在老年時易并發(fā)SDM。我們還觀察到在SDM與非SDM組中，強(qiáng)的松龍治療后血膽固醇濃度存在明顯不同。在接受類固醇治療前，兩組中的膽固醇的濃度具有可比性。這些結(jié)果表明，高膽固醇是由強(qiáng)的松龍引起的。很多II型糖尿病患者同時膽固醇濃度也高[9]。在這些病人中，餐后脂蛋白質(zhì)的形成被認(rèn)為是由餐后高血糖引起的，長期類固醇治療也會導(dǎo)致高膽固醇，SDM組的膽固醇濃度高于非SDM組。因此，除去高血糖，高膽固醇也被認(rèn)為是心腦血管疾病和糖尿病患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素[10]。

盡管本研究樣本比較小，但是研究結(jié)果明確表明高劑量強(qiáng)的松龍會增加患II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在老年。餐后高血糖濃度、高齡和高血膽固醇（此三者也是心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素）之間的緊密聯(lián)系是風(fēng)濕性疾病病人并發(fā)SDM的一個特征。為此，為了診斷SDM并在早期開展治療，我們建議對所有接受高劑量類固醇治療的病人午餐后2 h血糖濃度進(jìn)行檢測。這些結(jié)論應(yīng)該可為這些病人的治療提供有用的信息。

參考文獻(xiàn)：

[1] H？魪CTOR T P， DANIA Q F， REN？魪 R G， et al， Steroid hyperglycemia： Prevalence， early detection and therapeutic recommendations： A narrative review[J]. World J Diabetes， 2015， 6（8）：1073-1081.

[2] DONIHI A C， RAVAL D， SAUL M.， Prevalence and predictors of orticosteroidhyperglycemia in hospitalized patients[J]. Endocr Pract， 2006， 12（4）：358.

[3] SUNGHWAN S， MI KYOUNG P， Glucocorticoid-Induced Diabetes Mellitus： An Important but Overlooked Problem[J]. Endocrinol Metab （Seoul）， 2017， 32（2）：180-189.

[4] LUNDGREN M， BUREN J， RUGE T， et al. Glucocorticoidsdownregulate glucose uptake capacity and insulin signalingproteins in mental bul not subcutaneous human adipocytes[J]. J Clin Endocrinol Metal， 2004， 89（6）：2989-2997.

[5] 鄒伏英，王友蓮.類固醇糖尿病的診斷與治療進(jìn)展[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013，17（8）：564-566.

[6] MUNIR A， Newell-Price J. Management of diabetes mellitus inCushings syndrome[J]. Neuroendocrinol， 2010， 92（Suppl1）：82-85.

[7] 周 健，賈偉平，喻 明，等.上海地區(qū)中國人餐后血糖狀態(tài)的特征[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（14）：970-975.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（7）：447-498.

[9] 石宇紅，李 茹，陳 適，等.91例混合性結(jié)締組織病患者的臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，44（2）：270-274.

[10] 朱曉燕，劉書娟，劉宇健，等.糖皮質(zhì)激素在炎癥中的作用及其分泌調(diào)節(jié)[A]//中國生理學(xué)會第九屆全國青年生理學(xué)工作者學(xué)術(shù)會議論文集[C].北京：2011.

（本文編輯 馬 薇）