注射用前列地爾干乳劑聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對(duì)重癥缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能、炎癥因子及凝血功能的影響

李潔 覃鐵和 王首紅 溫劍藝 郭偉新 王中華 廖小龍

中圖分類號(hào) R543.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）08-1087-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.18

摘 要 目的：觀察注射用前列地爾干乳劑聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對(duì)重癥缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能、炎癥因子及凝血功能的影響。方法：選取2015年6月-2017年10月于我院就診的重癥缺血性腦卒中患者66例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各33例。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊0.2 g/次，空腹口服，tid；觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用注射用前列地爾干乳劑10 μg加至0.9%氯化鈉注射液10 mL中緩慢靜注或入小壺緩慢靜滴，qd。兩組患者均連續(xù)治療14 d。觀察兩組患者治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）和Barthel指數(shù)評(píng)分、血清炎癥因子[C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）]和凝血功能指標(biāo)[D-二聚體（D-D）、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）]水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者上述指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分，CRP、PCT、D-D、FIB水平均顯著降低，Barthel指數(shù)評(píng)分顯著升高，TT、PT、APTT均顯著延長(zhǎng)，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：注射用前列地爾干乳劑聯(lián)合丁苯酞軟膠囊可有效改善重癥缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能及凝血功能，降低炎癥因子水平，且安全性較高。

關(guān)鍵詞 重癥缺血性腦卒中；注射用前列地爾干乳劑；丁苯酞軟膠囊；神經(jīng)功能；炎癥因子；凝血功能

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the effects of Alprostadil dried emulsion for injection combined with Butylphthalide soft capsules on nerve function， inflammatory factor and coagulation function of patients with severe ischemic stroke. METHODS： A total of 66 patients with severe ischemic stroke selected from our hospital during Jun. 2015-Oct. 2017 were divided into control group and observation group according to random number table， with 33 cases in each group. On the basis of routine treatment， control group was additionally given Butyphthalide soft capsules 0.2 g/time， orally at fasting state， tid. On the basis of control group， observation group was additionally given Alprostadil dried emulsion for injection 10 μg added into 0.9% Sodium chloride injection 10 mL， via slow infusion or slow dripping with pipkin， qd. Both groups were treated for 14 days. NIHSS and Barthel index scores， the levels of serum inflammatory factors （CRP， PCT） and coagulation function indexes （D-D， TT， PT， APTT， FIB） were observed in 2 groups before and after treatment， and the occurrence of ADR was also recorded. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in above indexes between 2 groups （P>0.05）. After treatment， NIHSS scores， the levels of CRP， PCT， D-D and FIB in 2 groups were deceased significantly， while Barthel index scores were increased significantly， TT， PT， APTT were prolonged significantly； observation group was significantly better than control group， with statistical significance （P<0.05）. No obvious ADR was found in 2 groups. CONCLUSIONS： Alprostadil dried emulsion for injection combined with Butylphthalide soft capsules can effectively improve nerve function and coagulation function of patients with severe ischemic stroke， and reduce the levels of inflammatory factor with good safety.

KEYWORDS Severe ischemic stroke； Alprostadil dried emulsion for injection； Butylphthalide soft capsules； Nerve function； Inflammatory factor； Coagulation function

隨著人民生活習(xí)慣的改變及人口老齡化的加劇，“三高”人群及其他代謝性疾病患者越來(lái)越多，間接導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生率也隨之升高[1]。該癥是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)的腦血管疾病，致殘率和致死率均較高，而重癥缺血性腦卒中患者起病急驟，腦水腫、顱內(nèi)壓明顯增高，可進(jìn)一步加重其腦組織損傷。目前，臨床以抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)、改善凝血功能為原則進(jìn)行治療，從而實(shí)現(xiàn)保護(hù)腦細(xì)胞、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、降低病死率、改善患者預(yù)后的目標(biāo)[1]。丁苯酞可以抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，具有一定的抗腦缺血再灌注損傷及神經(jīng)功能保護(hù)作用；此外，還可以抗血小板聚集，糾正凝血系統(tǒng)紊亂，對(duì)多種缺血性腦血管疾病顯示出較好的干預(yù)效果[2]。前列地爾干乳劑具有抑制血小板凝聚及顯著的擴(kuò)張血管作用，同時(shí)還可降低血液黏度，抑制紅細(xì)胞聚集，進(jìn)而改善患者微循環(huán)障礙，修復(fù)損害神經(jīng)，降低動(dòng)脈粥樣化脂質(zhì)斑的發(fā)生率[3]。上述兩種藥物均是臨床治療缺血性腦卒中的常用藥物，但單一用藥的治療效果不佳[4]。為此，本研究探討了注射用前列地爾干乳劑聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對(duì)重癥缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能、炎癥因子及凝血功能的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合重癥缺血性腦卒中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）或磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）等檢查確診；（2）年齡50～95歲；（3）發(fā)病至入院時(shí)間<72 h。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重精神病者；（2）合并腦出血者；（3）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)者；（4）依從性差者；（5）存在嚴(yán)重并發(fā)癥影響治療計(jì)劃者；（6）伴有惡性腫瘤及凝血系統(tǒng)等嚴(yán)重功能障礙者；（7）妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 研究對(duì)象

選取2015年6月-2017年10月于我院就診的重癥缺血性腦卒中患者66例進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各33例。對(duì)照組男性18例，女性15例；年齡55～86歲，平均（63.2±3.4）歲；合并疾?。焊哐獕?2例，糖尿病6例，高血脂8例，冠心病3例。觀察組男性16例，女性17例；年齡57～93歲，平均（64.1±3.5）歲；合并疾病：高血壓10例，糖尿病5例，高血脂6例，冠心病4例。兩組患者上述一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者及其家屬均知情同意并簽署了知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)治療（如降低顱內(nèi)壓，保護(hù)腦組織，維持水、電解質(zhì)平衡，呼吸機(jī)輔助治療等），有并發(fā)癥者給予對(duì)癥治療。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.1 g）0.2 g/次，空腹口服，tid。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用注射用前列地爾干乳劑（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100048，規(guī)格：10 μg）10 μg加至0.9%氯化鈉注射液10 mL中緩慢靜注或入小壺緩慢靜滴，qd。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患者治療前后的神經(jīng)功能缺損程度。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分進(jìn)行評(píng)估。NIHSS評(píng)分包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙、忽視等項(xiàng)，每項(xiàng)按照功能狀況評(píng)分0～3分，無(wú)法評(píng)價(jià)的項(xiàng)目計(jì)9分，得分越高，表明患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重[6]。Barthel指數(shù)評(píng)分0～20分為完全殘疾；21～40分為重度功能障礙；41～60分為中度功能障礙，生活需要幫助；61～99分為輕度功能障礙；100分為生活能力較好[7]。（2）觀察兩組患者治療前后的炎癥因子水平。采用免疫比濁法、使用Immage 800型特定蛋白分析系統(tǒng)（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）檢測(cè)其血清C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平，檢測(cè)試劑盒由貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)（中國(guó)）有限公司提供；采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）、使用Vidas型全自動(dòng)酶聯(lián)熒光分析儀（法國(guó)生物梅里埃公司）檢測(cè)其血清降鈣素原（Procallcitonin，PCT）水平，檢測(cè)試劑盒由梅里埃診斷產(chǎn)品（上海）有限公司提供。（3）觀察兩組患者治療前后的凝血功能指標(biāo)水平。采用比濁法、使用STA-R Evolution全自動(dòng)血凝儀（法國(guó)STAGO公司）檢測(cè)其血清D-二聚體（D-Dimer，D-D）水平以及凝血酶時(shí)間（Thrombin time，TT）、凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated partial thrombin time，APTT）和纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）水平。（4）記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分比較

治療前，兩組患者NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分顯著降低，Barthel指數(shù)評(píng)分顯著升高，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清CRP、PCT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者血清CRP、PCT水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者各凝血功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者TT、PT、APTT均顯著延長(zhǎng)，D-D、FIB水平均顯著降低，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者治療過(guò)程中均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

缺血性腦卒中主要是由于腦血流供應(yīng)障礙，引起腦組織缺氧，進(jìn)而引發(fā)腦組織神經(jīng)功能缺損的一種疾病，病因在于動(dòng)脈血管粥樣硬化，硬化過(guò)程伴隨著炎癥反應(yīng)的發(fā)生，大量巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子及其他炎性介質(zhì)，參與該病的病理、生理過(guò)程，通常發(fā)作后24～48 h頭部CT和MRI均可顯示出缺血病灶，并可見(jiàn)動(dòng)脈系統(tǒng)狹窄和閉塞情況的發(fā)生[8]。短暫性腦缺血發(fā)作患者可表現(xiàn)出肢體感覺(jué)障礙、短暫性失明等癥狀，但持續(xù)時(shí)間短，可自行緩解；若神經(jīng)功能障礙持續(xù)時(shí)間超過(guò)24 h，則可出現(xiàn)腦部局部梗死，但均為可逆性病變。重癥缺血性腦卒中又稱為惡性腦梗死，疾病進(jìn)展快，患者多因頸動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈或腦部重要區(qū)域的血管發(fā)生急性阻塞，引起大面積急性缺血性梗死，并常伴有嚴(yán)重意識(shí)障礙、腦水腫、進(jìn)行性顱內(nèi)壓升高等多種并發(fā)癥，病情進(jìn)展迅速，神經(jīng)功能障礙恢復(fù)也比較慢，具有較高的臨床病死率[9]。缺血性腦卒中患者血液處于高凝狀態(tài)，易形成血栓，加重患者病情，因此治療應(yīng)以溶栓為重點(diǎn)[10]。然而對(duì)于卒中時(shí)間較長(zhǎng)的重癥缺血性腦卒中患者，錯(cuò)過(guò)最佳溶栓時(shí)機(jī)，可導(dǎo)致溶栓治療效果不理想，故需要對(duì)其他病理環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，如降低顱內(nèi)壓、控制機(jī)體炎癥進(jìn)展、改善血液高凝狀態(tài)、預(yù)防新血栓形成、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞等，以促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)、改善患者預(yù)后[11]。其中，抑制炎癥反應(yīng)是減少神經(jīng)細(xì)胞損傷的重要措施；此外，改善血液高凝狀態(tài)既可預(yù)防新血栓的形成，又可改善血液流變學(xué)指標(biāo)，進(jìn)而減少由缺血造成的組織損傷[12]。

丁苯酞可從多個(gè)環(huán)節(jié)減輕腦組織缺血性損傷。例如，通過(guò)調(diào)節(jié)花生四烯酸水平，提高氧化酶活性，降低氧自由基水平，抗血小板聚集；重構(gòu)局部血液循環(huán)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，提高腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中前列腺環(huán)素和一氧化氮水平，進(jìn)而增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的耐受性，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡；作用于神經(jīng)細(xì)胞線粒體，加快線粒體膜流動(dòng)，改善栓塞區(qū)血流供應(yīng)，增加腦血流量，減輕腦組織水腫和神經(jīng)細(xì)胞損傷；通過(guò)抑制谷氨酸合成及釋放，減少炎癥因子生成，進(jìn)而抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕神經(jīng)細(xì)胞的炎性損傷等，對(duì)急性腦梗死、慢性腦供血不足等缺血性腦血管疾病及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有較好的臨床治療效果[13]。注射用前列地爾干乳劑是脂微球包裹的前列腺素E1，該藥進(jìn)入血液循環(huán)后選擇性聚集在病變區(qū)域，擴(kuò)張局部血管，抗血小板凝聚，抑制動(dòng)脈粥樣化脂質(zhì)斑塊的形成；此外，其還具有抑制血栓素A2釋放、拮抗鈣離子內(nèi)流的作用，進(jìn)而起到減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激、改善腦缺血缺氧狀態(tài)、減輕缺血再灌注損傷的作用[14]。兩藥作用機(jī)制協(xié)同互補(bǔ)，聯(lián)合使用可從抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)血液循環(huán)、減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷及抑制炎癥反應(yīng)等多個(gè)方面、多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮作用，有效降低患者體內(nèi)炎癥因子水平，改善其凝血功能[15]。

NIHSS為神經(jīng)功能檢查量表，使用簡(jiǎn)便，醫(yī)護(hù)人員易于掌握，內(nèi)容一致性好，不同人員的測(cè)量信度并無(wú)顯著差別；Barthel指數(shù)是美國(guó)康復(fù)治療機(jī)構(gòu)常用的一種生活質(zhì)量評(píng)定方法，具有簡(jiǎn)便、可信度高等特點(diǎn)，適用于評(píng)估患者的獨(dú)立生活活動(dòng)能力[6-7]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者NIHSS評(píng)分較治療前顯著降低，Barthel指數(shù)評(píng)分較治療前顯著升高，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在丁苯酞軟膠囊的基礎(chǔ)上加用注射用前列地爾干乳劑可有效降低重癥缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能損傷程度，有助于改善其預(yù)后。

缺血性腦卒中患者常伴有一定的神經(jīng)細(xì)胞炎性損傷，刺激上皮細(xì)胞及肝分泌炎癥因子（如CRP、PCT等），其中，CRP作為內(nèi)源性炎癥因子，可在肺泡上皮細(xì)胞炎性損傷中發(fā)揮介導(dǎo)性作用；PCT作為細(xì)菌感染早期診斷性指標(biāo)，可靈敏地反映感染狀況及嚴(yán)重程度，也可有助于減少重癥肺炎等炎癥并發(fā)癥的發(fā)生[15]。炎癥反應(yīng)可引發(fā)血管壁損傷，進(jìn)而活化血小板，促使血小板聚集、黏附，形成不穩(wěn)定斑塊，最終導(dǎo)致機(jī)體凝血功能障礙，主要表現(xiàn)為T(mén)T、PT、APTT縮短，D-D及FIB水平升高等，繼而引發(fā)缺血性腦卒中[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者CRP、PCT、D-D、FIB水平均顯著低于治療前，TT、PT、APTT均顯著延長(zhǎng)，且觀察組上述指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在丁苯酞軟膠囊的基礎(chǔ)上加用注射用前列地爾干乳劑可顯著降低重癥缺血性腦卒中患者血清炎癥因子水平，改善其凝血功能指標(biāo)。炎癥因子水平的降低意味著機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)程度減輕，對(duì)患者的影響也有所降低；凝血功能指標(biāo)的改善提示患者血液高凝狀態(tài)得以緩解，對(duì)預(yù)防新血栓形成、恢復(fù)腦血流、改善腦組織缺血缺氧狀態(tài)更為有利[17]。此外，炎癥因子水平與患者血液的高凝狀態(tài)具有一定的關(guān)聯(lián)性，兩者相互影響，有利于患者的預(yù)后[18]。治療期間，兩組患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，提示在丁苯酞軟膠囊的基礎(chǔ)上加用注射用前列地爾干乳劑并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，注射用前列地爾干乳劑聯(lián)合丁苯酞軟膠囊可有效改善重癥缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能及凝血功能，降低炎癥因子水平，且安全性較高。但本研究存在樣本量小、研究周期短等不足，仍有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2017-10-18 修回日期：2018-02-11）

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