5-磺?；?2-乙氧基苯甲酸合成工藝的優(yōu)化

劉廷廷，宋澤文，丁海月，馬靜潔*，梁承武*

(1.延邊大學藥學院，吉林 延吉 133002；2.吉林醫(yī)藥學院藥學院，吉林 吉林 132013)

6-磺?；?2-乙氧基苯甲酸是合成西地那非藥物中一種重要的化合物[1]。該化合物的合成主要是以2-乙氧基苯甲酸為原料通過氯磺酸和氯化亞砜進行磺酰化得到[2-4]。此反應選擇性比較好，但該方法合成的5-磺?；?2-乙氧基苯甲酸產(chǎn)率在30%左右，另外易生成白色黏稠粘物附瓶壁，對后處理造成困難。本研究針對以上缺點，在反應過程中對反應時間、氯磺酸和氯化亞砜的投料比進行試驗優(yōu)化，確定最佳的合成工藝，為進一步合成西地那非藥物提供原料。

1 儀器與試劑

DZF-6050型真空干燥箱，JH2102電子天平，BHX-9240A型電熱恒溫鼓風干燥箱，KQ-C玻璃儀器氣流烘干器，CCA-20低溫冷卻水循環(huán)泵，IBUCHI旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，ARX-500超導核磁共振波譜儀(德國Bruker 公司),RW20數(shù)顯型實驗頂置攪拌器(德國IKA公司)。

氯磺酸、氯化亞砜、2-乙氧基苯甲酸(化工原料級，市售)。

2 方法與結(jié)果

2.1 合成工藝

安裝好反應釜、溫度計、干燥器后，通入氮氣保護，準備好冰水浴，先將氯磺酸加入其中，再加入氯化亞砜，攪拌均勻后再慢慢加入2-乙氧基苯甲酸，攪拌8 h，反應完畢后向瓶中加入冰水進行攪拌，1 h后進行過濾，得到目標產(chǎn)物。

2.2 反應時間的影響因素試驗

試驗的反應時間分別為8、9、10、11 h，2-乙氧基苯甲酸的投料量不變，按照2.1的合成步驟進行反應，產(chǎn)率分別為37.11%、40.00%、50.28%、35.90%。結(jié)果如表1所示。從表1可以看出，反應時間在10 h時，產(chǎn)率最高且不易形成白色黏稠。

表 1 反應時間影響因素

2.3 氯磺酸與氯化亞砜的投料比因素試驗

試驗中氯磺酸和氯化亞砜的投料比分別為(g/g):13.88/7.69、11.45/8.95、10.02/8.95、8.59/8.95，2-乙氧基苯甲酸的投料量不變，按照2.1的合成步驟進行反應，產(chǎn)率分別為43.15%、69.80%、64.67%、52.36%。結(jié)果如表2所示。

從2表可以看出，氯磺酸與氯化亞砜的投料比為11.45 g/8.95 g時最佳。

表 2 氯磺酸和氯化亞砜的投料量影響因素

按照“2.1”進行合成試驗，結(jié)果表明：反應時間在10 h時，氯磺酸與氯化亞砜的投料比為11.45 g/8.95 g時最佳，產(chǎn)率最高且不易形成白色黏稠物。

3 討 論

本試驗過程中改變氯磺酸與氯化亞砜的投料量，延長反應時間，不僅避免了易生成白色黏稠粘附瓶壁的缺點，還提高了本反應的產(chǎn)率。在磺?；?2-乙氧基苯甲酸的合成中，用到的氯化亞砜遇水易分解，要向反應釜中通入氮氣以排除反應釜中水分的干擾。本優(yōu)化后的合成試驗工藝其產(chǎn)率和穩(wěn)定性得到了提高，適合進行下一步的規(guī)模擴大生產(chǎn)。