暖心膠囊對心力衰竭病人神經內分泌-細胞因子系統的影響

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慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是臨床常見的危重病之一，病理機制復雜，其中心肌重塑是導致心力衰竭進展的重要病理生理基礎，而神經內分泌-細胞因子系統的激活是心肌重塑的主要促發(fā)因素，并造成心功能的持續(xù)惡化。前期研究表明，暖心膠囊能改善心力衰竭病人的癥狀，提高心功能，降低再次住院率。本研究觀察暖心膠囊對CHF病人神經內分泌因子的影響及其治療CHF的機制。

1 資料與方法

1.1 西醫(yī)診斷標準 參照Framingham心力衰竭診斷標準[1]。主要條件：陣發(fā)性夜間呼吸困難和(或)睡眠中憋醒；頸靜脈怒張或搏動增強；肺部啰音和(或)呼吸音減弱，尤其是雙肺底；心臟擴大；急性肺水腫；第三心音奔馬律；非洋地黃所致交替脈；頸靜脈壓升高>15 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)；循環(huán)時間>25 s；X線胸片中、上肺野紋理增粗，或見到KerleyB線；肝頸反流征陽性。次要條件：踝部水腫和(或)尿量減少而體重增加；無上呼吸道感染的夜間咳嗽；勞力性呼吸困難；淤血性肝腫大，有時表現肝區(qū)疼痛或不適；胸腔積液；肺活量降低至最大肺活量的33.3%；心動過速(心率≥120次/min)；按心力衰竭治療5 d內體重減少>4.5 kg。具有兩項主要條件或具有一項主要條件及兩項次要條件即可診斷。

1.2 中醫(yī)辨證分型標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中“中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導原則”[2]。

1.3 病例納入標準 符合CHF診斷標準及中醫(yī)辨證分型屬于陽虛血瘀證型；年齡40歲～75歲；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ級～Ⅳ級；病人或家屬均簽署書面知情同意書。

1.4 排除標準 嚴重呼吸、消化、內分泌、血液系統疾病者；嚴重肝腎功能損害者；腫瘤；精神病；妊娠、哺乳期；能增加死亡率的因素：心源性休克、嚴重室性心律失常、梗阻型心肌病、未修補的瓣膜病、縮窄性心包炎及心包填塞、有明顯感染者。

1.5 一般資料 共納入2010年5月—2012年6月在我科住院的病人60例。試驗組30例，年齡(63.27±10.07)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級6例，Ⅲ級9例， Ⅳ級15例；冠心病12例，高血壓性心臟病13例，擴張型心肌病3例，其他2例。對照組30例，年齡(64.47±9.70)歲；NYHA心功能分級Ⅱ級 7例，Ⅲ級 10例， Ⅳ級 13例；冠心病10例，高血壓性心臟病14例，擴張型心肌病2例，其他4例。兩組一般資料比較具有可比性 (P>0．05)。

1.6 治療方法 采取隨機雙盲對照試驗，隨機分組方法采用簡單隨機化分組，按照計算機產生隨機數制備隨機卡。心力衰竭西醫(yī)基礎采用中華醫(yī)學會心血管病學分會的《慢性充血性心力衰竭治療建議》治療方法。兩組均給予一致的心力衰竭標準治療，包括利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑、洋地黃制劑等藥物治療。在心力衰竭西醫(yī)基礎治療基礎上，治療組給予暖心膠囊(廣東省中醫(yī)院制劑室生產)，每次3粒，每日3次。對照組給予安慰劑膠囊(廣東省中醫(yī)院制劑室生產)，每次3粒，每日3次。治療2周后評定療效。

1.7 觀察指標 包括治療前后主要臨床癥狀和體征、HYHA心功能分級、中醫(yī)證候。實驗室指標：血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、血漿腎素活性(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)采用放射免疫法測定， C反應蛋白(CRP)選擇免疫比濁法測定，操作規(guī)程嚴格按照試劑盒說明書的各項步驟進行操作，試劑盒購自上海逸峰生化試劑有限公司。

1.8 臨床療效判定 心功能療效判定參照《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導原則》治療前后NYHA分級方法[2]。顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上者；有效：心功能提高1級，但不及2級者；無效：心功能提高不足1級者；惡化或死亡：心功能惡化1級或1級以上。

中醫(yī)證候療效判定參照《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導原則》標準[2]。顯效：主癥次癥基本或完全消失，治療后證候積分為0或減少>70%；有效：治療后證候積分減少30%～70%；無效：治療后證候積分減少<30%。

1.9 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件分析，計量資料采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組神經內分泌激活水平比較 兩組治療前PRA、AngⅡ、ALD水平比較無統計學意義(P>0.05)， 兩組治療后PRA水平、AngⅡ水平均有下降，且兩組組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示治療組能降低血中PRA水平、AngⅡ的水平。兩組ALD比較無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組PRA、AngⅡ、ALD水平比較(±s)

2.2 兩組細胞因子水平比較 兩組治療前IL-6、TNF-α、CRP水平比較無統計學意義(P>0.05)， 兩組治療后IL-6水平均有下降(P<0.05)，組間治療后比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示治療組能更有效地降低血中IL-6水平。兩組治療后TNF-α、CRP比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后IL-6、TNF-α、CRP水平的比較(±s)

2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較 兩組治療后中醫(yī)臨床主要癥狀均有改善。治療組中醫(yī)證候總有效率86.7%，對照組中醫(yī)證候總有效率60.0%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組中醫(yī)證候療效比較

2.4 兩組心功能療效比較 兩組治療后心功能分級均有提高。治療組心功能療效總有效率76.6%，對照組心功能療效總有效率63.3%，但兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組心功能療效比較

3 討 論

神經內分泌-細胞因子系統的長期、慢性激活促進心肌重塑，加重心肌損傷和心功能惡化，是心力衰竭的發(fā)生發(fā)展的核心因素[3]。研究表明心力衰竭時心排血量下降，反射性興奮交感神經，大量去甲腎上腺素和腎上腺素釋放，血中兒茶酚胺水平升高，心臟收縮增強，心臟耗氧增加，外周血管收縮，心臟后負荷升高，同時促進腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活，促進心肌重塑，加重心肌損傷和心功能惡化[4]。目前廣泛認為，細胞因子的激活與心力衰竭發(fā)展密切相關，如腫瘤壞死因子-α、白介素-6 、C反應蛋白等與心力衰竭的嚴重程度相關[5-6]。已有研究表明心力衰竭病人腫瘤壞死因子-α、白介素-6水平明顯升高，隨著心功能嚴重程度的加重而逐漸增高[7-9]。因此抑制神經內分泌-細胞因子系統的激活，成為心力衰竭治療的基石，目前心力衰竭基本治療藥物是以神經內分泌拮抗劑為主的藥物，即血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑。

中醫(yī)藥治療心力衰竭具有較大優(yōu)勢，近十多年來，對中醫(yī)藥治療心力衰竭進行了大量的研究，而從細胞分子水平進行深入系統的機制研究則較少報道。暖心膠囊是國醫(yī)大師鄧鐵濤教授針對慢性心力衰竭核心病機“氣陽虧虛，痰瘀水結”而精心創(chuàng)立的中成藥。本課題組經臨床研究驗證暖心膠囊能明顯改善心力衰竭病人的左心功能，提高生存質量，降低再次住院率[10-11]。改善心力衰竭模型大鼠血流動力學、血管緊張素Ⅱ、醛固酮及改善心肌細胞凋亡[12-15]。

本研究表明治療組與對照組治療后PRA、AngⅡ水平較治療前均有明顯下降(P<0.05)，兩組神經內分泌系統的激活都得到了一定程度的抑制。治療后組間比較，治療組下降更明顯(P<0.05)，暖心膠囊可以降低心力衰竭病人PRA、AngⅡ水平。推測暖心膠囊抑制神經內分泌的作用主要是通過抑制AngⅡ起作用，具有擬ACEI的作用。本研究提示暖心膠囊可以降低心力衰竭病人IL-6水平，抑制神經內分泌-細胞因子網絡系統，逆轉心肌重構。兩組均能改善心功能，可能由于療程太短，未能顯示兩組之間的差異。本研究在一定程度上揭示了暖心膠囊防治心力衰竭的作用機制，為其防治CHF提供實驗與理論依據。