胸腔注射欖香烯致嚴(yán)重不良反應(yīng)7例病例系列分析

高菲 邵宜 鐘殿勝 劉夏 孟凡路

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion, MPE）指胸膜原發(fā)惡性腫瘤或其他部位惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜引起的胸腔積液。幾乎所有的惡性腫瘤均可導(dǎo)致MPE的產(chǎn)生，肺癌最常見，約占MPE的1/3，其次是乳腺癌。5%-10%的MPE找不到原發(fā)病灶[1]。MPE具有增長速度快、復(fù)發(fā)率高、血性居多等臨床特點(diǎn)，一旦出現(xiàn)通常提示原發(fā)部位病變已經(jīng)局部轉(zhuǎn)移或全身擴(kuò)散，預(yù)后較差，中位生存期僅3個(gè)月-12個(gè)月。目前主要采用全身化療結(jié)合局部治療，即在針對(duì)原發(fā)腫瘤病灶化療同時(shí)，加用胸膜固定術(shù)，在胸水引流基礎(chǔ)上向胸膜腔內(nèi)注入硬化劑造成胸膜粘連[2]。但對(duì)硬化劑的選擇尚無強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)支持，安全性和有效性缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究[3]。此外，如何治療和控制惡性胸腔積液發(fā)展及復(fù)發(fā)，仍是臨床工作中的難題。

欖香烯（elemene）是我國自行開發(fā)的從姜科植物溫郁金中提取的有效抗癌成分。相關(guān)藥理學(xué)研究證實(shí)，欖香烯除直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，其在胸腔內(nèi)注射后可使臟壁胸膜間發(fā)生化學(xué)炎癥，誘導(dǎo)胸膜粘連、胸膜腔閉塞，從而控制MPE發(fā)生[4]。目前臨床報(bào)道欖香烯乳使用過程中不良反應(yīng)以靜脈炎為主，為靜脈滴注中發(fā)生，而胸腔注射不良反應(yīng)多為疼痛和發(fā)熱，可自然緩解或經(jīng)簡單對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)[5,6]，缺乏嚴(yán)重不良反應(yīng)的深入研究及應(yīng)對(duì)方案。本研究旨在回顧性分析胸腔注射欖香烯治療MPE過程中出現(xiàn)的7例較嚴(yán)重不良反應(yīng)，提出相關(guān)改良措施，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤科2016年6月-2017年8月，經(jīng)病理和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的惡性腫瘤，胸水或沉渣中找到腫瘤細(xì)胞證實(shí)為惡性胸腔積液，采用胸腔注射欖香烯注射液（大連金港制藥有限公司）的患者14例，其中男性6例，女性8例，平均年齡63歲?？ㄊ显u(píng)分60分以上，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，無明顯心肺肝腎等重要器官功能障礙。其中，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)7例，男性5例，女性2例，年齡49歲-77歲，平均年齡60.7歲。原發(fā)腫瘤為肺癌4例，胃癌1例，乳腺癌1例，原發(fā)性腹膜癌1例。其中3例有肺栓塞病史，1例有慢性阻塞性肺疾病病史，1例存在青霉素及磺胺類藥物過敏史。

1.2 給藥方式 患者行胸腔置管引流，2 d-4 d待胸水排凈后，先予2%利多卡因10 mL注入胸腔，10 min-15 min后使用欖香烯注射液100 mg加生理鹽水100 mL緩慢注入胸腔，觀察患者臨床相關(guān)胸痛、胸悶等不良反應(yīng)發(fā)生情況。若30 min后無明顯不良反應(yīng)，則繼續(xù)將剩余劑量欖香烯注射液加生理鹽水100 mL緩慢注入胸腔。（欖香烯注射液用量按300 mg/m2計(jì)算）。夾閉導(dǎo)管，囑患者每15 min-30 min變更體位，使藥物與胸膜充分接觸，閉管24 h后再次開放引流管。

1.3 治療評(píng)效 效果評(píng)估（1個(gè)月-3個(gè)月）主要采用胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、B超檢查方式，參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）胸腔積液評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（complete response, CR）: 積液完全消失、持續(xù)4周以上；部分緩解（partial response, PR）：積液較治療前減少50%以上，持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）：積液較治療前減少不足50%，或增加不超過25%；疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）：積液較治療前增加超過25%以上。以（CR+PR）計(jì)算有效率。

2 結(jié)果

2.1 治療評(píng)效 14例患者中，3例患者失訪，11例可評(píng)估患者中，PR：6例，SD：4例，PD：1例，有效率54.5%。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 一般不良反應(yīng) 14例患者中，2例出現(xiàn)發(fā)熱，為中低熱，發(fā)生于用藥后2 h-4 h，經(jīng)物理降溫、非甾體類藥物對(duì)癥處理后，體溫在2 h內(nèi)均可降至正常；5例出現(xiàn)胸痛，疼痛評(píng)分多為3分-5分，予曲馬多、嗎啡等止痛后，均可得到緩解。

2.2.2 嚴(yán)重不良反應(yīng) 14例患者中，7例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，均為首次用藥。1例表現(xiàn)為呼吸困難、紫紺、意識(shí)模糊；2例表現(xiàn)為劇烈胸痛；3例表現(xiàn)為呼吸困難、喘憋；1例表現(xiàn)為凝血功能障礙。發(fā)生時(shí)間為用藥后20 min-14 h，見表1。

2.2.3 嚴(yán)重不良反應(yīng)患者的處理及轉(zhuǎn)歸 #1患者于欖香烯注入20 min后出現(xiàn)嚴(yán)重胸悶、呼吸困難、意識(shí)模糊；查體：皮膚紫紺，四肢濕冷，血壓85 mmHg/60 mmHg，心率117 bpm；血?dú)馓崾緋O265 mmHg?？紤]過敏反應(yīng)，亦不除外胸膜反應(yīng)，迅速給予吸氧，靜脈使用地塞米松5 mg、甲潑尼龍40 mg，肌注苯海拉明及異丙嗪，癥狀緩解不明顯，遂打開引流管引流出注射的欖香烯，癥狀于2 h緩解。

#2患者于欖香烯注入30 min后出現(xiàn)胸部劇烈疼痛，數(shù)字分級(jí)法（numeric rating scale, NRS）評(píng)分9分，予嗎啡5 mg皮下注射，30 min后疼痛評(píng)分降至6分，1 h后癥狀復(fù)發(fā)，再次予嗎啡注射液5 mg皮下注射，疼痛部分緩解。之后，予羥考酮控釋片10 mg Q12h止痛。

#3患者于欖香烯注入1 h后出現(xiàn)胸部劇烈疼痛，NRS評(píng)分8分，予鹽酸布桂嗪注射液100 mg皮下注射，1 h后疼痛評(píng)分6分，再次予曲馬多100 mg肌注，疼痛部分得到控制。之后，予羥考酮控釋片10 mg Q12h止痛。

基于以上3例患者出現(xiàn)的嚴(yán)重副作用，我們分析，可能與預(yù)處理不夠，注入胸腔藥物的速度過快有關(guān)，于是，更改了給藥方案：先予2%利多卡因10 mL+NS 50 mL胸腔注射；提前0.5 h-1 h預(yù)服羥考酮10 mg；注藥時(shí)，先予欖香烯100 mg+NS 100 mL緩慢注入，觀察30 min，若無明顯胸悶、胸痛不適，再將剩余欖香烯+NS 100 mL，使用輸液泵調(diào)控注藥速度，在監(jiān)測(cè)患者反應(yīng)的基礎(chǔ)上，緩慢泵入。

#4患者于用藥20 min后出現(xiàn)喘憋，血?dú)夥治觯簆O260 mmHg，心電圖、心肌酶正常，予吸氧、甲潑尼龍40 mg靜脈點(diǎn)滴，結(jié)合既往肺栓塞病史，強(qiáng)化克賽抗凝治療；3 d后好轉(zhuǎn)。

#5患者于注藥2 h后出現(xiàn)呼吸困難、喘憋，血?dú)夥治觯簆O261 mmHg，心電圖、心肌酶、BNP均正常，結(jié)合既往慢性阻塞性肺病病史，考慮誘發(fā)慢性阻塞性肺病急性發(fā)作，予吸氧、甲潑尼龍40 mg靜脈點(diǎn)滴，氨溴索、多索茶堿等治療，癥狀于3 h緩解。

#6患者入院時(shí)即有喘憋不能平臥癥狀，注藥后約2 h患者出現(xiàn)呼吸困難，喘憋加重，予高流量吸氧，甲潑尼龍40 mg靜脈點(diǎn)滴，約2 h后逐漸好轉(zhuǎn)。

#7患者在給藥過程中即出現(xiàn)胸悶，給予甲潑尼龍靜點(diǎn)緩解，完成注藥。14 h后喘憋、呼吸困難較前加重，提前打開引流管，發(fā)現(xiàn)血性積液顏色較前加深，結(jié)合患者既往肺栓塞和長期口服華法林病史，急查凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）：94.2 s；凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（prothrombin time international ratio, PT-INR）：8.24，予吸氧，間斷給予維生素K1 2.5 mg肌注解救，下調(diào)華法林用量，次日，PT-INR降為3.36，2 d內(nèi)癥狀漸趨穩(wěn)定。

3 討論

欖香烯是從中藥莪術(shù)中提取的抗腫瘤藥，以β-欖香烯為主要活性成分，占60%-72%，同時(shí)含有少量α及γ-欖香烯及其它萜烯類化合物，經(jīng)由對(duì)癌細(xì)胞親和性強(qiáng)的乳化劑特殊處理而制成乳劑注射液[7]。欖香烯不但可直接抑制腫瘤細(xì)胞生長，還可影響將腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M期，減少其有絲分裂，導(dǎo)致受影響的腫瘤細(xì)胞快速凋亡[8]。欖香烯能增強(qiáng)腫瘤免疫原性及機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群的功能，發(fā)揮輔助抗腫瘤作用[4]。同時(shí)因?yàn)榇碳ば暂^強(qiáng)，注入胸腔后，刺激臟壁胸膜發(fā)生無菌性炎癥反應(yīng)而減少胸腔積液的形成。

既往III期臨床試驗(yàn)及meta分析表明，欖香烯注射液對(duì)惡性胸腔積液具有良好的治療效果，有效率為56%-86.7%[9-11]。文獻(xiàn)中提到胸腔注射的不良反應(yīng)主要為胸痛和發(fā)熱，給予非甾體抗炎藥等對(duì)癥治療后，癥狀能夠緩解，絕大多數(shù)患者均能很好的耐受。胸腔注射所致嚴(yán)重不良反應(yīng)研究較少，僅有一些個(gè)案報(bào)道[12-16]，且癥狀描述及處理方式相對(duì)簡單。本研究共報(bào)道7例胸腔注射所致嚴(yán)重不良反應(yīng)，原因分析如下：（1）藥物因素：①欖香烯注射液除了β-欖香烯有效成分外，還含有少量的γ、δ-欖香烯及其他萜烯類化合物，不良反應(yīng)可能和原料本身性質(zhì)、雜質(zhì)含量等有關(guān)[17]；由于欖香烯可刺激血管擴(kuò)張，也可引發(fā)過敏反應(yīng)或血管迷走性暈厥[6]；②莪術(shù)屬活血化瘀類中藥，欖香烯注射液說明書注明對(duì)血小板減少癥或有進(jìn)行性出血傾向者慎用，動(dòng)物試驗(yàn)表明，β-欖香烯可延長血瘀大鼠凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）及凝血酶時(shí)間（thrombin time, TT），通過抑制血小板聚集和（thromboxane A2,TXA2）的釋放發(fā)揮抗血栓作用[18,19]；同時(shí)，臨床靜脈應(yīng)用欖香烯發(fā)現(xiàn)，其具有一定的抑制血小板聚集、粘附，降低纖維蛋白濃度及全血粘度的作用[6]；而華法林為雙香豆素類抗凝劑，通過競爭性對(duì)抗維生素K，抑制肝細(xì)胞凝血因子的合成，還可降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)。胸腔注射欖香烯，可部分吸收入血，推測(cè)欖香烯與華法林存在協(xié)同作用，同時(shí)，欖香烯可能延長華法林體內(nèi)代謝時(shí)間，進(jìn)而進(jìn)一步增強(qiáng)其抗凝效果，甚至導(dǎo)致出血。（2）預(yù)處理不足及注藥速度過快：欖香烯注射液對(duì)胸膜具有較強(qiáng)的刺激作用，高濃度的藥物會(huì)直接、持續(xù)性地刺激壁層胸膜上的神經(jīng)末梢，引起疼痛，尤其在首次給藥后容易發(fā)生。（3）患者因素：發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者多為晚期腫瘤病人，一般狀況不佳，多伴有合并癥及過敏史。且欖香烯屬揮發(fā)油類，脂溶性強(qiáng)，肺組織中濃度最高，從呼吸道排出及體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化是其主要消除途徑[7]。合并慢性阻塞性肺病、哮喘等氣道疾病患者可能對(duì)其耐受性差。

表 1 7例患者臨床資料及不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 1 Clinical data and adverse reactions of 7 patients

欖香烯胸腔注射亦可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，因此臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。整理我科胸腔注射欖香烯發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)病例，總結(jié)幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)如下：（1）臨床使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和用法用量。慎用于凝血功能嚴(yán)重異常、血小板減少、有進(jìn)行性出血傾向的患者。（2）對(duì)于一般狀況差，合并肺部疾患和具有過敏史患者需格外小心，文獻(xiàn)中尚有欖香烯胸腔注入致肺水腫、呼吸衰竭的個(gè)案報(bào)道[12,13]，因此用藥期間應(yīng)密切觀察患者癥狀體征變化，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)迅速處理。（3）預(yù)處理方面，建議先予利多卡因加生理鹽水充分局麻胸腔，對(duì)于體弱、女性患者必要時(shí)予阿片類控釋藥物預(yù)服防止劇烈胸痛發(fā)生。胸腔內(nèi)注入地塞米松預(yù)處理雖然有可能降低不良反應(yīng)，但可能影響化學(xué)性胸膜炎產(chǎn)生，降低胸水控制效果，故不建議使用[20]。（4）給藥時(shí)，可使用輸液泵控制液體速度，緩慢泵入。

總體來講，欖香烯注射液是一個(gè)安全、有效、經(jīng)濟(jì)的輔助治療藥品，只要重視預(yù)防措施，密切關(guān)注患者用藥后反應(yīng)，積極地應(yīng)對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，在惡性胸腔積液治療方面還是有著良好的應(yīng)用前景。