治療前后NLR和PLR對(duì)進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌一線化療療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

易福梅 顧陽(yáng)春 陳森 劉燕娥 尹文琤 張煜 曹寶山

肺癌目前是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其中80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），約75%的NSCLC就診時(shí)已屬中晚期[2,3]，系統(tǒng)性治療仍是NSCLC重要的治療手段。盡管目前NSCLC系統(tǒng)性治療的選擇較多，如化學(xué)治療、靶向治療、免疫治療等，但整體預(yù)后仍不理想，因此早期識(shí)別判斷患者預(yù)后的指標(biāo)，對(duì)于提高患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者生存期尤為關(guān)鍵。中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和血小板淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）體現(xiàn)了機(jī)體系統(tǒng)性炎癥的水平，這種炎癥水平與腫瘤導(dǎo)致的細(xì)胞破壞顯著相關(guān)[4-6]，多項(xiàng)研究表明NLR和PLR與乳腺癌[7-9]、胃癌[10-12]、結(jié)直腸癌[13-15]、肺癌[16-19]患者預(yù)后相關(guān)。近期研究表明NLR、PLR還與NSCLC免疫治療[20-22]、靶向治療[23]療效和預(yù)后相關(guān)。但關(guān)于NLR、PLR動(dòng)態(tài)變化與NSCLC一線化療療效和預(yù)后的相關(guān)研究仍較少。

本研究回顧性分析了68例2008年4月-2015年4月在北京大學(xué)第三醫(yī)院接受一線化療、符合入組標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展期NSCLC住院患者，確定一線化療前、2周期化療后NLR和PLR的水平與患者臨床病理特征、一線化療療效和患者預(yù)后的關(guān)系，并分析真實(shí)世界中，一線化療療效、二線治療狀態(tài)、二線治療方案選擇、三線及以上治療狀態(tài)、全程中放射治療使用情況對(duì)患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2008年4月-2015年4月在北京大學(xué)第三醫(yī)院接受一線化療的進(jìn)展期NSCLC初治住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)病理確診為NSCLC；有完善的影像學(xué)資料[胸腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）]可供腫瘤分期評(píng)價(jià)；腫瘤分期包括不可手術(shù)切除的III期和IV期患者；一線化療期間每2周期完善胸腹部增強(qiáng)CT和頭顱MRI檢查；未接受過(guò)任何抗腫瘤治療（包括放射治療、化學(xué)治療、生物治療、免疫治療、靶向治療及中藥治療）；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）≤2分；血常規(guī)及血生化（肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)）等符合化療要求；有完善的北京大學(xué)第三醫(yī)院檢驗(yàn)科血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果可用于NLR、PLR評(píng)價(jià)，血常規(guī)的血液采集時(shí)間在治療前1周內(nèi)；預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；能簽署化療知情同意并接受后續(xù)隨訪的。排除標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)病理為非NSCLC（如小細(xì)胞肺癌）；合并兩種或兩種以上腫瘤；合并血液系統(tǒng)疾??；合并免疫系統(tǒng)疾??；合并乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染；既往長(zhǎng)期接受激素藥物治療；治療前分期評(píng)價(jià)不足；治療期間未進(jìn)行影像學(xué)采集可供療效評(píng)價(jià)；一線化療期間出現(xiàn)不可逆重度骨髓抑制；一線化療間隔推遲1個(gè)月以上；缺乏北京大學(xué)第三醫(yī)院檢驗(yàn)科血常規(guī)檢測(cè)用于評(píng)價(jià)NLR、PLR；評(píng)價(jià)NLR、PLR，采集血常規(guī)前有激素應(yīng)用史或合并感染性發(fā)熱；評(píng)價(jià)NLR、PLR時(shí)，血常規(guī)提示合并2度及以上骨髓抑制；不能接受后續(xù)規(guī)律隨訪。納入符合條件的患者68例。

1.2 臨床資料收集 采集并記錄患者確診時(shí)的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤分期、病理類型、EGFR基因突變檢測(cè)情況等；患者腫瘤治療資料，包括一線化療方案、一線治療期間2周期、4周期后療效評(píng)價(jià)、后續(xù)治療情況（如二線、三線及以上的治療方案，包括放射治療、靶向治療、化學(xué)治療等）、治療期間的影像學(xué)資料；一線化療期間第1周期和第3周期前1周內(nèi)血常規(guī)中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤分期依據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)頒布的第7版分期標(biāo)準(zhǔn)[24]；療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括近期和遠(yuǎn)期療效。近期療效依照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[25]分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），獲得CR或PR的患者4周或以后確認(rèn)。遠(yuǎn)期療效本研究?jī)H對(duì)總生存期（overall survival,OS）進(jìn)行觀察。OS定義為從初次治療開(kāi)始至死亡或隨訪終點(diǎn)時(shí)間；NLR和PLR分別是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值和血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值。

1.4 觀察指標(biāo) NLR、PLR、一線化療的近期療效和OS；主要記錄一線化療前和2周期化療后NLR和PLR，分別記錄為基線NLR0、PLR0和2周期后的NLR2和PLR2；一線化療近期療效主要記錄2周期和4周期的近期療效，其中4周期療效中的PD包括2周期評(píng)價(jià)為PD的出組患者。

1.5 隨訪 通過(guò)定期來(lái)院或電話隨訪，隨訪開(kāi)始時(shí)間為2008年4月，末次隨訪時(shí)間為2018年3月31日，隨訪率100.0%，最短隨訪時(shí)間38 d，最長(zhǎng)2,137 d。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson檢驗(yàn)；繪制NLR、PLR的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC），應(yīng)用曲線下面積（area under the curve, AUC）來(lái)評(píng)價(jià)其診斷價(jià)值；應(yīng)用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)差異性；多因素分析采用Cox多因素分析模型，逐步后退法（backward, walds）。全部統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)概率檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床特征 共68例患者入組，男50例，女18例；中位年齡為60.5歲（37歲-81歲），≥70歲者11例（16.2%），＜70歲者57例（83.8%）；ECOG 0/1分者居多，共66例（97.1%）；IV期患者46例（67.6%）最多，IIIb期15例（22.1%），IIIa期7例（10.3%）；68例NSCLC患者中，腺癌42例（61.8%）最多，鱗癌24例（35.3%）次之，腺鱗癌2例（2.9%）；本組患者中45例接受了EGFR基因檢測(cè)，8例含有EGFR突變，37例為EGFR野生型；一線化療中接受紫杉類藥物為主聯(lián)合治療的18例（26.5%），吉西他濱為主的26例（38.2%），培美曲塞為主的23例（33.8%）；一線化療后未見(jiàn)CR患者，其中2周期化療后PR 13例（19.1%），SD 45例（66.2%），PD 10例（14.7%），4周期化療后PR 19例（27.9%），SD 33例（48.5%），PD 16例（23.5%）；68例患者中，52例（76.5%）接受了二線治療，單純化療21例（30.9%），放療聯(lián)合化療20例（29.4%），靶向治療11例（16.2%）；接受三線及以上治療的患者共25例（36.8%），見(jiàn)表1。

2.2 NLR、PLR及其動(dòng)態(tài)變化與患者臨床特征之間的相關(guān)性 本研究中NLR0范圍為0.81-11.39，NLR2范圍為0.39-11.43；一線化療后，NLR2較NLR0顯著下降，分別為（2.69±2.06）和（3.94±2.12）（P=0.000）；PLR0范圍為68.50-413.89，PLR2范圍為56.67-720.0，PLR2同PLR0相比無(wú)顯著變化，分別為（188.31±115.75）和（177.49±81.20）（P=0.395）。Pearson相關(guān)分析表明NLR0（r=-0.332,P=0.006）、PLR0（r=-0.346,P=0.004）、NLR2（r=-0.260,P=0.032）與OS呈負(fù)相關(guān)，PLR2與OS（r=-0.238,P=0.050）有相關(guān)趨勢(shì)。NLR0、PLR0、PLR2與患者性別、年齡、ECOG評(píng)分、病理類型、EGFR檢測(cè)結(jié)果、腫瘤分期、一線化療方案、2周期化療療效、4周期化療療效、二線治療狀態(tài)、二線治療方案和三線及以上治療狀態(tài)均無(wú)關(guān)（P＞0.05）。NLR2除與ECOG評(píng)分（r=0.241,P=0.048）相關(guān)外，與其他臨床特征無(wú)關(guān)（P＞0.05）。

2.3 NLR、PLR的ROC曲線及界值 確定68例患者生存情況包括死亡和存活兩組，NLR、PLR的ROC曲線見(jiàn)圖1。圖1A是NLR0和PLR0對(duì)患者生存的預(yù)測(cè)能力，NLR0曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.756（95%CI:0.545-0.968,P=0.027），最佳判讀值2.155，靈敏度為86.9%，特異度為71.4%；PLR0的AUC為0.742（95%CI:0.554-0.931,P=0.037），最佳判讀值129.265，靈敏度為67.2%，特異度為71.4%；圖1B是NLR2和PLR2對(duì)患者生存的預(yù)測(cè)能力，NLR2的AUC為0.776（95%CI: 0.605-0.947,P=0.017），最佳判讀值1.65，其預(yù)測(cè)靈敏度為73.8%，特異度為71.4%。PLR2的AUC為0.637（95%CI: 0.382-0.892,P=0.238）。故本研究定義NLR0、PLR0和NLR2高的界值分別為≥2.16、≥130.0和≥1.65。

2.4 高NLR、PLR與患者臨床特征間的關(guān)系 本研究中，治療前高NLR0、PLR0在患者年齡、性別、ECOG評(píng)分、分期、病理類型、一線治療方案、2周期化療療效以及4周期化療療效、二線治療狀態(tài)及方案選擇、三線及以上治療狀態(tài)等組內(nèi)無(wú)顯著差異（P＞0.05），見(jiàn)表2和表3；而2周期化療后，高NLR2在2周期化療后PR和SD組中的比例分別為53.8%（7/13）和66.7%（30/45），顯著低于PD組中的100%（10/10）（P=0.040），在4周期化療后PR和SD組中的比例分別為52.6%（10/19）和63.6%（21/33），顯著低于PD組中的100%（16/16）（P=0.006），但在患者年齡、性別、ECOG評(píng)分、分期、病理類型、一線治療方案、二線治療與否及類型、三線及以上治療與否等組內(nèi)無(wú)顯著差異（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表 1 68例進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征Tab 1 The clinical features of 68 cases with advanced non-small cell lung cancer

2.5 生存分析Pearson相關(guān)分析表明68例患者OS與NLR0（r=-0.332,P=0.006）、PLR0（r=-0.346,P=0.004）、NLR2（r=-0.260,P=0.032）、4周期化療療效（r=-0.349,P=0.004）、二線治療狀態(tài)（r=0.343,P=0.004）、二線治療選擇（r=0.495,P=0.000）顯著相關(guān)，但與患者性別、年齡、ECOG、腫瘤分期、病理類型、EGFR檢測(cè)結(jié)果、一線化療方案、2周期化療療效、三線及以上治療狀態(tài)無(wú)關(guān)（P＞0.05）。Kaplan-Meier生存分析表明：①低NLR0組中位OS 1,372.0 d （95% CI: 146.7-2,597.3）顯著高于高NLR0組的430.0 d（95%CI: 329.3-530.7）（P=0.001），見(jiàn)表4和圖2A；②低NLR2中位OS 907.0 d（95%CI:434.1-1,379.9）顯著高于高NLR2組的369.0 d（95%CI:252.1-485.9）（P=0.001），見(jiàn)表4和圖2B；③低PLR組的中位OS 675.0 d（95%CI: 355.1-994.9）顯著高于高PLR組的393.0 d （95%CI: 296.6-489.4 d）（P=0.030），見(jiàn)表4和圖2C；④接受二線治療組的中位OS 561.0 d（95%CI:397.3-724.7 d）顯著高于未接受二線治療組的268.0 d（95%CI: 166.1-369.9）（P=0.000），見(jiàn)表4和圖2E。在二線治療中，靶向治療組中位OS 1,313.0 d（95%CI:786.8-1,839.2）高于化療組466.0 d（95%CI: 346.4-585.6）和化療聯(lián)合放療組443.0 d（95%CI: 54.4-831.6），均顯著高于未治療組268.0 d（95%CI: 166.1-369.9）（P=0.000），見(jiàn)表4和圖2F；⑤2周期化療后獲得PR和SD組的中位OS分別為561.0 d（95%CI: 96.0-1,026.0）和497.0 d（95%CI: 293.3-700.7），顯著高于PD組的233.0 d（95%CI: 101.3-364.7）（P=0.003），見(jiàn)表4和圖2G；4周期化療后獲得PR和SD組的中位OS分別為719.0 d（95%CI:393.4-1,044.6）和497.0 d（95%CI: 291.6-702.4），顯著高于PD組的312.0 d（95%CI: 192.4-431.6）（P=0.000），見(jiàn)表4和圖2H；⑥本研究中，患者的中位OS在腫瘤分期、接受三線及以上治療與否和腫瘤患者全程是否接受放療的組內(nèi)未見(jiàn)顯著性差異（P＞0.05），見(jiàn)表4和圖2D、圖2I和圖2J。

2.6Cox回歸分析 在校對(duì)患者NLR0、NLR2、PLR0、2周期療效、4周期療效、二線治療狀態(tài)和二線治療方案等因素后，多因素分析表明NLR0（P=0.004）、4周期一線化療療效（P=0.022）和二線治療方案（P=0.007）是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而NLR2、PLR0、2周期一線化療療效、二線治療狀態(tài)對(duì)OS無(wú)顯著預(yù)測(cè)價(jià)值（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表 2 高NLR同68例進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者臨床特征間的關(guān)系Tab 2 The relationship between high NLR and clinical features of 68 cases with advanced non-small cell lung cancer

表 3 高PLR同68例進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者臨床特征間的關(guān)系Tab 3 The relationship between high PLR and clinical features of 68 cases with advanced non-small cell lung cancer

3 討論

近年來(lái)，隨著NSCLC驅(qū)動(dòng)基因和免疫檢測(cè)點(diǎn)的識(shí)別、新藥的不斷出現(xiàn)、多學(xué)科綜合診療的合理實(shí)施，使得NSCLC的預(yù)后得到了顯著改善，但NSCLC整體5年生存率仍非常低，僅為18%[1,3]。人們一直在探尋和NSCLC預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志，擬通過(guò)積極干預(yù)獲得更好的治療效果。NLR和PLR是機(jī)體系統(tǒng)性炎癥的體現(xiàn)，作為血液學(xué)評(píng)價(jià)方法既方便又經(jīng)濟(jì)，目前已在胃癌[11,12,26]、結(jié)直腸癌[13,14]、膽囊癌及膽管癌[27]、乳腺癌[7,8]、卵巢癌[28]和NSCLC[16,18,21]等多種腫瘤中證實(shí)NLR或PLR與患者預(yù)后顯著相關(guān)，而NLR、PLR動(dòng)態(tài)變化與患者治療療效和預(yù)后的關(guān)系也成為目前研究熱點(diǎn)，但相關(guān)報(bào)道較少。

表 4 影響68例進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者生存的單因素分析Tab 4 Univariate analysis of overall survival in 68 cases with advanced non-small cell lung cancer

表 5 影響68例非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的多因素分析Tab 5 Cox regression analysis of the overall survival in 68 cases with non-small cell lung cancer

圖 1 NLR0、PLR0、NLR2及PLR2預(yù)測(cè)68例NSCLC患者預(yù)后的ROC曲線。A：NLR0和PLR0預(yù)測(cè)患者預(yù)后的ROC曲線；B：NLR2和PLR2預(yù)測(cè)患者預(yù)后的ROC曲線。Fig 1 Receiver operating characteristic(ROC) curve of NLR0, PLR0, NLR2 and PLR2 in predicting prognosis of 68 cases with non-small cell lung cancer.A: ROC curve of NLR0 and PLR0 in predicting the prognosis; B: ROC curve of NLR2 and PLR2 in predicting the prognosis.

本研究中NLR0（P=0.006）、PLR0（P=0.004）和NLR2（P=0.032）同患者OS呈負(fù)相關(guān)，但PLR2與OS無(wú)關(guān)。低NLR0組中位OS 1,372.0 d顯著高于高NLR0組的430.0 d（P=0.001）；低NLR2組中位OS 907.0 d顯著高于高NLR2組的369.0 d（P=0.001）；低PLR0組的中位OS 675.0 d顯著高于高PLR0組的393.0 d。多因素分析表明NLR0是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一（HR=3.772, 95%CI: 1.516-9.382，P=0.004）。與Cedres等[16]在171例晚期NSCLC患者中的早期報(bào)道類似：低NLR組與高NLR組的中位OS分別為11.1個(gè)月和5.6個(gè)月（P=0.017）。Peng等[29]和Sacdalan等[22]兩項(xiàng)薈萃分析也表明NSCLC患者中高NLR組的預(yù)后更差（P＜0.05）。Liu等[19]在934例肺癌患者中證實(shí)高NLR組的預(yù)后差。此外，Lin等[23]在81例EGFR突變接受靶向藥物一線治療的NSCLC患者中，也發(fā)現(xiàn)高NLR組患者預(yù)后差。可見(jiàn)，不論是否存在基因突變，NLR與患者預(yù)后顯著相關(guān)。但本研究中低NLR0組生存期1,372.0 d較Cedres等[16]報(bào)道的11.1個(gè)月顯著延長(zhǎng)，其差異產(chǎn)生原因：①本組研究中患者后續(xù)二線治療患者較多，部分患者應(yīng)用了EGFR靶向治療；②兩組NLR確定的界值不同，本組研究中高NLR≥2.16，Cedres研究中高NLR≥5。

圖 2 Kaplan-Meier生存曲線分析。A：NLR0分組對(duì)OS的影響；B：NLR2分組對(duì)OS的影響；C：PLR0分組對(duì)OS的影響；D：分期對(duì)OS的影響；E：二線治療對(duì)OS的影響；F：二線治療類型對(duì)OS的影響；G：一線治療2周期患者緩解情況對(duì)OS的影響；H：一線治療4周期患者緩解情況對(duì)OS的影響；I ：三線及以上治療與否對(duì)OS的影響；J：全程接受放療與否對(duì)生存期的影響。Fig 2 Kaplan-Meier cumulative overall survival curves analysis.A: The OS curves of different groups about NLR0; B: The OS curves of different groups about NLR2; C: The OS curves of different groups about PLR0; D: The OS curves of different groups about stage; E: The OS curves of different groups about second line treatment; F: The OS curves of different treatment methods in second line treatment; G: The OS curves of different groups about the response after first line treatment with 2 cycles of chemotherapy; H: The OS curves of different groups about the response after first line treatment with 4 cycles of chemotherapy; I: The OS curves of different groups about third line or beyond treatment; J: The OS curves of different groups about radiotherapy during the treatment.

本研究中NLR在化療后有明顯下降，NLR2和NLR0分別為（2.69±2.06）和（3.94±2.12）（P=0.000）；PLR在化療后無(wú)顯著變化（P=0.395）。NLR2的水平與化療療效顯著相關(guān)，高NLR2在2周期化療后PR和SD組中的比例分別為53.8%（7/13）和66.7%（30/45），顯著低于PD組中的100%（10/10）（P=0.040），在4周期化療后PR和SD組中的比例分別為52.6%（10/19）和63.6%（21/33），顯著低于PD組中的100%（16/16）（P=0.006），但未發(fā)現(xiàn)NLR0、PLR0與療效相關(guān)。Liu等[19]近期研究發(fā)現(xiàn)化療前后PLR無(wú)顯著變化，但NLR在化療后有上升趨勢(shì)，CR患者組中的NLR水平顯著低于PR+SD+PD組。本研究結(jié)果與Liu等[19]產(chǎn)生差異的原因：①入組患者病理類型和分期不同，Liu等[19]研究中含有153例小細(xì)胞肺癌患者，且含有早期肺癌患者；②腫瘤化療方案或許不同；③化療緩解率不同，本研究中無(wú)CR患者，Liu等[19]報(bào)道中CR率高達(dá)23%，或許與其研究中小細(xì)胞肺癌樣本量較大有關(guān)。本研究中高NLR2組療效差，與Yao等[18]在182例肺癌患者中發(fā)現(xiàn)基線高NLR組鉑類藥物一線化療療效差、Peng等[29]薈萃分析表明高NLR與療效呈反比以及Botta等[30]報(bào)道高NLR組NSCLC患者貝伐單抗療效更差的結(jié)果相一致，但本研究并未發(fā)現(xiàn)基線NLR與化療療效相關(guān)，其原因考慮：①四組研究NLR組界值不同；②考慮NLR為體內(nèi)炎癥體現(xiàn)，或許其動(dòng)態(tài)變化更能反應(yīng)治療效果。這也與近期NLR在免疫治療中的報(bào)道相一致：Nakya等[21]發(fā)現(xiàn)治療4周后NLR＜3是nivolumab治療NSLCL療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志；Suh等[31]治療6周后發(fā)現(xiàn)NLR＜5是抗PD-1抗體治療NSCLC療效更好的標(biāo)志。此外，Kiriu等[20]在19例接受nivolumab治療的NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)，PD患者（5/7）中NLR顯著升高，且在第1周期、第2周期治療后，NLR升高超過(guò)30%患者的至疾病治療失敗時(shí)間較NLR穩(wěn)定或下降的患者顯著縮短。本研究中NLR動(dòng)態(tài)變化在NSCLC中的作用與Chua等[14]在結(jié)直腸癌中的發(fā)現(xiàn)類似，Chua等在162例接受姑息性化療的晚期結(jié)直腸癌患者中，發(fā)現(xiàn)治療前NLR＞5的患者，在治療1周期后下降至NLR＜5的患者PFS顯著高于持續(xù)NLR＞5的患者。因此，NLR動(dòng)態(tài)變化與腫瘤化療療效相關(guān)。

NLR和PLR影響患者預(yù)后和療效的機(jī)制仍不清楚，NLR、PLR被認(rèn)為是腫瘤微環(huán)境中炎癥變化的反映[32]，中性粒細(xì)胞和血小板在體內(nèi)可以促進(jìn)腫瘤血管形成、腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[5,6,33]，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。而淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫監(jiān)視中發(fā)揮著重要作用，其可以抑制腫瘤的進(jìn)展[4]。因此，外周血中NLR和PLR的失衡為理解腫瘤進(jìn)展和患者預(yù)后提供了新的診療視角。但關(guān)于NLR、PLR對(duì)腫瘤預(yù)后和治療療效的影響仍有許多問(wèn)題亟待解決：①NLR和PLR界值統(tǒng)一；②NLR和PLR動(dòng)態(tài)變化對(duì)治療療效影響；③通過(guò)干預(yù)NLR和PLR能否改善患者生存等，這些均有待于大樣本前瞻性臨床研究來(lái)進(jìn)行解答。

本研究生存分析發(fā)現(xiàn)一線化療后2周期療效、4周期療效、二線治療狀態(tài)、二線治療方案選擇均與患者OS顯著相關(guān)（P＜0.05），多因素分析表明4周期化療療效和二線治療狀態(tài)也是本組患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。4周期化療后PR和SD組的中位OS分別為719.0 d和497.0 d，顯著高于PD組的312.0 d（P=0.000）；接受二線治療組的中位OS 561.0 d顯著高于未接受二線治療組的268.0 d（P=0.000），靶向治療組中位OS 1,313.0 d顯著高于化療的466.0 d、化療聯(lián)合放療的443.0 d，均顯著高于未治療的268.0（P=0.000）。本研究結(jié)果與Sirohi等[34]在320例回顧分析NSCLC患者中的發(fā)現(xiàn)相一致，即2周期化療后PR患者2年生存率為23%，顯著高于療效穩(wěn)定組11%（P=0.002）。4周期療效對(duì)預(yù)后的影響與Ross等[35]薈萃分析1,139例NSCLC患者、Liu等[36]224例NSCLC患者中分析結(jié)果相一致，4周期與6周期或以上相比，對(duì)生存影響無(wú)顯著性差異。但本研究中并未發(fā)現(xiàn)患者的中位OS在腫瘤分期、接受三線及以上治療與否和腫瘤患者全程是否接受放療的組內(nèi)有顯著性差異，或許與本研究樣本量偏小有關(guān)。

本研究的局限性在于樣本量偏小，存在選擇性偏倚可能。但本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了NLR和PLR在NSCLC中對(duì)預(yù)后的影響，高NLR0、高PLR0組患者的OS更差，NLR的動(dòng)態(tài)變化與患者的療效顯著相關(guān)，2周期、4周期化療后PD組中高NLR2比例高達(dá)100.0%。多因素分析表明NLR0、一線化療4周期療效、二線治療狀態(tài)是患者OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。綜上可見(jiàn)，NLR0是預(yù)測(cè)進(jìn)展期NSCLC預(yù)后的理想指標(biāo)，也是NSCLC治療潛在干預(yù)的靶點(diǎn)，需要進(jìn)一步大樣本量的前瞻性臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。