術(shù)前同步放化療與新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的臨床療效比較

李秋漣 劉 翠

(廣西壯族自治區(qū)玉林市紅十字會醫(yī)院婦科二區(qū)，玉林 537000)

①(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院婦科，南寧530021)②(廣西壯族自治區(qū)玉林市紅十字會醫(yī)院放療科，玉林537000)③廣西壯族自治區(qū)玉林市紅十字會醫(yī)院病理科，玉林537000) 陳丹丹①林海超②廖廣界③

宮頸癌是女性特別是發(fā)展中國家比較常見的一種婦科腫瘤，2017年美國癌癥協(xié)會最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，美國宮頸癌患病率為0.6%(1/161)，小于49歲病人約占0.3%(1/371)，患病率未見明顯下降，且趨于年輕化[1]。目前，臨床上早期宮頸癌(Ⅰa、Ⅰb1、Ⅱa1期)主要行手術(shù)治療，局部晚期宮頸癌(Ⅰb2、Ⅱa2、Ⅱb期)的治療仍存在爭論。根據(jù)最新2017年美國國家癌癥綜合網(wǎng)(national comprehensive cancer network，NCCN)指南，Ⅰb2～Ⅱb期宮頸癌治療主要為同步放化療[2]，但僅行放療或手術(shù)易導(dǎo)致腫瘤得不到很好的控制、復(fù)發(fā)甚至轉(zhuǎn)移，治療效果欠佳[3]。術(shù)前放療或化療均可以縮小局部病灶，減少腫瘤負(fù)荷，消滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶。術(shù)前在放療基礎(chǔ)上加上化療，可以增加放療敏感性，為根治手術(shù)創(chuàng)造條件，但放療需要大型放療儀器的支持，在部分發(fā)展中國家，應(yīng)用受限。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)為術(shù)前全身靜脈化療，無須大型設(shè)備支持，操作方便，但藥物的有效濃度并不能完全到達(dá)宮頸癌的病灶部位。本研究回顧性比較術(shù)前放化療與NACT治療局部晚期宮頸癌的臨床資料，探討這2種術(shù)前治療方式對局部晚期宮頸癌的療效及對預(yù)后影響。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2011年12月我科經(jīng)組織病理學(xué)確診為Ⅰb2、Ⅱa2、Ⅱb期宮頸癌68例，根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗和病人意愿分為放化療組(n=32)和新輔助化療組(n=36)。41例陰道不規(guī)則流血、陰道排液，19例接觸性陰道出血，8例體檢發(fā)現(xiàn)宮頸病變。25例有體重下降表現(xiàn)，均無明顯納差或下腹痛、腰骶部脹痛等癥狀。32例既往診斷“宮頸炎”或“宮頸糜爛”；高齡患者(≥45歲)15例有早婚、早年分娩或多產(chǎn)史，較年輕患者(<45歲)8例有多個性伴侶或多次人流史。2組年齡、FIGO分期、病理類型、腫瘤直徑、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)、合并癥(原發(fā)性高血壓、糖尿病、繼發(fā)性甲亢)均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，有可比性，見表1。

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前宮頸腫瘤組織病理活檢診斷為原發(fā)性宮頸癌，按照2009年FIGO臨床分期為Ⅰb2、Ⅱa2、Ⅱb期(排除復(fù)發(fā)癌及轉(zhuǎn)移癌)；②卡氏評分>70分，心、腎等臟器功能正常；③年齡<70歲；④治療前無任何輔助治療。

表1 2組一般資料比較

*Fisher精確檢驗

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前同步放化療

1.2.1.1 同步放化療組 盆腔外照射18～30 Gy/1.8～2 Gy/10～15 f，放療第1、8、15天順鉑30～40 mg/m2同步化療，放化療結(jié)束3周后評估療效，對腫瘤消退或明顯縮小者，放化療后3～4周行開腹根治性手術(shù)。

1.2.1.2 新輔助化療組 化療方案為紫杉醇135～175 mg/m2d1+順鉑 60～70 mg/m2d1，每3周重復(fù)，一般1～2個療程，治療結(jié)束后3周評價療效，對腫瘤消退或明顯縮小者行開腹根治性手術(shù)。

1.2.2 手術(shù)方法 全麻下行開腹廣泛全子宮(Ⅲ型)+盆腔腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃±雙側(cè)附件切除，要求保留卵巢且術(shù)中卵巢外觀正常者可保留雙側(cè)卵巢，行臍水平以上結(jié)腸旁溝卵巢移位術(shù)[4]。切除標(biāo)本常規(guī)行病理檢查(檢查深肌層有無浸潤、宮旁有無侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及脈管癌栓等)。同步放化療組術(shù)后補(bǔ)充放療，術(shù)前后總劑量達(dá)計劃靶體積(planning target volume,PTV)50 Gy。 新輔助化療組進(jìn)行術(shù)后輔助放療(盆腔外照射2 Gy/f，PCTV：50 Gy/25 f)。

1.3 不良反應(yīng)的評估

美國國家癌癥研究院常見毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)3.0版評估不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

每個療程結(jié)束后3周評估局部腫瘤體積變化，參照實體瘤療效評價新標(biāo)準(zhǔn)(RECIST V1.1)。病灶測量均在治療開始前28 d內(nèi)(4周)完成。完全緩解(complete response，CR)：腫塊完全消失，周圍組織富有彈性；部分緩解(partial response,PR)：病灶直徑比基線減少≥30%，宮頸周圍組織彈性較前好轉(zhuǎn)；穩(wěn)定(stable disease,SD)：病灶減小程度未達(dá)PR，增加程度未達(dá)疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)；PD：出現(xiàn)一個或多個新病灶，原有病灶直徑和相對增加≥20%。CR、PR為治療有效，SD、PD為治療無效。

1.5 隨訪

采用門診、電話、信函等方式進(jìn)行隨訪，截止時間為2017年12月31日或死亡，計算3、5年總生存率(overall survival, OS)及無瘤生存率(disease-free survival, DFS)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，Kaplan-Meier法計算OS和DFS，計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效

同步放化療組臨床有效率78.1%(25/32)，其中CR 28.1%(9/32)，PR 50.0%(16/32)，新輔助化療組臨床有效率為66.7%(24/36)，其中CR 11.1%(4/36)，PR 55.6%(20/36)，2組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.105,P=0.293)，見表2。

表2 2組近期療效比較

2.2 不良反應(yīng)比較

2組術(shù)前輔助治療的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在骨髓抑制和消化道反應(yīng)，均可耐受。2組中性粒細(xì)胞減少、肝損害、腎損害、惡心嘔吐和腹瀉的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較

2.3 術(shù)后病理

2組患者術(shù)后均送病理檢查。2組癌栓有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=4.392,P=0.036),前者優(yōu)于后者，其余差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表4 2組術(shù)后病理比較

2.4 生存率分析

同步放化療組32例，失訪1例，隨訪率96.9%(31/32)，中位隨訪時間81.0月(32～95個月)；新輔助化療組36例，2例失訪，隨訪率94.4%(34/36)，中位隨訪時間79.5月(22～95個月)。同步放化療組3年OS和DFS分別為90.0%、84.0%，5年分別為83.0%、81.0%；新輔助化療組3年OS和DFS分別為94.0%、89.0%，5年分別為83.0%、80.0%。2組OS、DFS均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.047，P=0.829；χ2=0.001，P=0.976)，見圖1、2。

圖1 2組DFS的Kaplan-Meier圖

圖2 2組OS的Kaplan-Meier圖

3 討論

宮頸癌的治療原則以手術(shù)和放療為主、化療為輔。對于局部中晚期宮頸癌患者可采用同步放化療后或者NACT后再進(jìn)行手術(shù)。與NACT相比，術(shù)前同步放化療能夠使化療的協(xié)同作用和敏感性提高，作用機(jī)制主要為在放療的基礎(chǔ)上，對放射損傷細(xì)胞的修復(fù)進(jìn)行抑制，腫瘤細(xì)胞的再增生能力降低，腫瘤體積縮小，腫瘤細(xì)胞乏氧狀況得到改善，使腫瘤對放療的敏感性增強(qiáng)[5]。本研究顯示術(shù)前同步放化療組有效性高于新輔助化療組(78.1% vs.67.7%)，提示術(shù)前同步放化療是有效的，與孟曉紅[6]的報道一致，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.105,P=0.293)，可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)，有待積累更多的病例來證實。

宮頸癌復(fù)發(fā)高危因素包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤、切緣陽性，病灶>4 cm、深層間質(zhì)浸潤、淋巴血管間隙受侵，術(shù)后病理中如存在高危因素提示預(yù)后較差。本研究中同步放化療組與新輔助化療組相比明顯減低癌栓發(fā)生率(P=0.036)，提示術(shù)前同步放化療對局部晚期宮頸癌預(yù)后更好，分析原因可能為全身靜脈化療中藥物的有效濃度并不能到達(dá)宮頸癌的病灶部位。雖然動脈灌注化療的局部藥物溶解度較高，但在藥物的使用過程中容易產(chǎn)生耐藥性，放療可針對腫瘤靶區(qū)進(jìn)行局部照射，同步放化療中增敏化療，可改善腫瘤細(xì)胞乏氧狀態(tài)。2組不良反應(yīng)各方面無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，提示同步放化療組放療和化療聯(lián)合治療局部晚期宮頸癌未產(chǎn)生明顯毒副作用，不良反應(yīng)經(jīng)過治療基本能緩解，具有臨床使用價值。

局部晚期宮頸癌手術(shù)前輔助治療尚存在爭議。王亞玲等[7]報道術(shù)前放化療應(yīng)用于局部中晚期宮頸癌的治療效果優(yōu)于單純輔助化療。本研究結(jié)果提示2組OS、DFS無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.829,P=0.976)。張昕蕾等[8]認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)更有利于宮頸癌術(shù)后康復(fù)，但我院當(dāng)時腹腔鏡下宮頸癌根治性手術(shù)尚未開展，故本研究均為開腹治療，對于宮頸癌腹腔鏡和開腹手術(shù)對預(yù)后有無影響尚需進(jìn)一步研究。在關(guān)注患者生存率的同時，我們更需要關(guān)心患者生活質(zhì)量問題，術(shù)后進(jìn)行放療導(dǎo)致的陰道纖維化及粘連、陰道狹窄、卵巢功能破壞，遠(yuǎn)期放射性膀胱炎、直腸炎引起的血尿、血便及直腸狹窄等問題嚴(yán)重影響治療后患者的生活質(zhì)量，尤其是性生活質(zhì)量嚴(yán)重受損[9]，這一問題的解決方法有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，在局部晚期宮頸癌的臨床治療中，術(shù)前同步放化療有效且可耐受，是可供臨床選擇的一種治療方法，但是本研究僅是小樣本回顧性研究，對患者性生活質(zhì)量未進(jìn)行對比，存在一定局限性。