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    生物可降解金屬血管支架研究進展

    2018-08-31 07:15:32楊廣鑫綜述欒景源
    中國微創(chuàng)外科雜志 2018年8期
    關(guān)鍵詞:金屬支架基合金產(chǎn)物

    楊廣鑫 綜述 欒景源

    (北京大學第三醫(yī)院介入血管外科,北京 100191)

    自Margulis 1967年首次提出介入放射學的概念以來,介入治療學經(jīng)歷了球囊成形、金屬裸支架(bare metal stents, BMS)、藥物洗脫支架(drug eluting stents, DES)等數(shù)次技術(shù)革命,目前已廣泛應用于心血管[1]、腦血管[2]、內(nèi)臟血管[3~5]、外周血管[6]等領域。傳統(tǒng)金屬支架面臨長期留存血管內(nèi)引起的慢性炎癥、支架內(nèi)血栓等問題,且患者術(shù)后需要長期口服抗血小板藥物以維持療效。因此,植入后早期能夠提供足夠的機械支撐力,在血管重塑完成后(植入術(shù)后6~12個月)可降解、被機體完全吸收的可吸收支架[7]成為理想解決方案,主要包括生物可吸收支架和可降解金屬支架2個方面。本文對生物可降解金屬血管支架的應用進展文獻總結(jié)如下。

    1 生物可吸收支架現(xiàn)狀

    生物可吸收血管支架(bioresorbable scaffold,BRS)因可彌補當前金屬支架遠期問題的不足,正逐漸成為研究熱點,其中以Igaki-Tamai支架[8]和BVS支架的研究最為深入(表1)。BVS支架雖然已被FDA批準上市,但最新公布的長期隨訪結(jié)果并不盡如人意[9~13],同時,BVS支架還面臨著操作難度大、可視性差等問題[14]。

    2 可降解金屬支架現(xiàn)狀

    理想的可降解金屬支架應具備良好的生物相容性,具備相對較小的體積以及良好可視性和可操作性,具有以上特點的各類可降解金屬支架正逐漸成為新的研究熱點。當前可降解金屬支架的研究主要集中在鐵(鐵基合金)、鋅(鋅基合金)和鎂(鎂基合金)3個方向(表2),其中又以鎂基可降解金屬支架的研究最為深入。

    鐵支架的研究早在2001年便開始了[15],但目前仍處于動物實驗階段,尚未見臨床試驗報道。純鐵支架面臨著大量降解產(chǎn)物堆積、降解速率過慢、無法進行磁共振檢查等問題[16,17]。雖然可以通過制備鐵基錳合金等方法[18]降低磁化率、加快降解速率[19],但依然有大量降解產(chǎn)物堆積在體內(nèi)[19,20]。LifeTech Scientific公司通過真空等離子滲氮技術(shù)制備的注氮鐵支架NIS具有良好的生物安全性[21],可以在降解過程中保持良好的徑向支撐力,但其降解速率依然難以達到要求[22]。 Lin等[23]通過鍍鋅+載有雷帕霉素的聚-DL-乳酸的方法制備鍍鋅鐵基藥物洗脫支架(IBS scaffold,Lifetech Scientific,China),在植入兔主動脈后前3個月,主體支架未發(fā)生降解,保持良好的徑向支撐力,隨后在4~13個月迅速完成降解行為,但在支架處同樣殘留大量的降解產(chǎn)物。

    鋅基支架因合適的降解速率[24]、適宜的屈曲強度、良好的延伸率[25]和生物相容性[26,27]成為除鐵、鎂金屬之外新的突破點。Bowen等[26,28]將純鋅絲通過刺穿鼠腹主動脈外膜的方式植入血管中膜層,驗證其作為可降解金屬的可行性。Yang等[25]首次將純鋅制成支架通過球囊擴張的方式植入兔主動脈進行體內(nèi)實驗,對純鋅作為支架材料的可行性進行初步探討,同時發(fā)現(xiàn)純鋅支架存在徑向支撐力不足等缺點。 為進一步改進純鋅支架的機械性能, Wang等[29]在純鋅的基礎上制備鋅基銅鋁合金系列,Zhao等[30]制備鋅基鋰合金,均具有更優(yōu)異的屈曲強度、良好的延伸率、更適宜的降解速率,但生物安全性尚需進一步探討。

    表1 可吸收/可降解支架的臨床研究概況

    PLLA(poly-l-lactic acid):多聚左旋乳酸;PDLLA (poly-D,L-lactide):聚-DL-乳酸;PLGA (poly lactic-co-glycolic acid):聚乳酸-羥基乙酸共聚物

    3 鎂基支架研究現(xiàn)狀

    3.1 鎂及鎂合金的生物安全性

    鎂是人體必需的微量元素,正常人血Mg2+濃度為0.70~1.10 mmol/L,在調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性、肌肉收縮以及心肌的興奮等正常生理活動中具有重要作用。在體外實驗中,人臍靜脈內(nèi)皮細胞和平滑肌細對鎂及鎂合金浸提液表現(xiàn)出良好的生物相容性[31]。鎂作為金屬元素,在具有良好組織相容性的同時,也具備優(yōu)秀的機械性能。

    3.2 鎂基合金支架的早期研究

    Heublein等[32]2003年首次在豬模型中開展鎂基合金支架AE21的可行性研究。該團隊在支架植入術(shù)后8周通過血管造影、血管內(nèi)超聲、組織形態(tài)學分析等方法對支架植入處血管進行分析,未觀察到明顯的支架內(nèi)血栓、支架處血小板凝集以及全身毒性反應的發(fā)生,初步證明鎂基合金支架的安全性。通過組織學分析的方法對不同時間點(植入后10、35、56 d)的支架橫斷面分析,鎂基合金支架的降解存在一個明顯的線性過程,根據(jù)數(shù)據(jù)推算出該支架將在89.4 d完全降解,初步驗證鎂基合金支架的體內(nèi)可降解性。但是伴隨著支架的快速降解,支架植入處血管內(nèi)膜發(fā)生過度增生,平均血管殘腔直徑較術(shù)前減少約40%,限制鎂基合金支架的進一步應用。

    表2 金屬可降解支架研究現(xiàn)狀

    在接下來的十余年里,數(shù)個研究團隊對各類鎂基合金可降解支架的可行性進行探索。Di Mario等[33]利用豬冠狀動脈模型,對比鎂基合金支架WE43和不銹鋼支架316L,WE43支架在植入后6 d即完成支架內(nèi)皮化。同時,與不銹鋼支架組相比,WE43支架對平滑肌細胞增生具有明顯抑制作用。通過組織學方法檢測,WE43支架在植入后35 d即發(fā)生明顯的降解改變,該團隊推測該支架的降解行為與時間具有線性相關(guān)性,并將在植入后98 d完全降解。

    3.3 鎂基合金支架的臨床研究

    BIOTRONIK公司在鎂基合金WE43基礎上陸續(xù)推出了AMS系列、DREAMS-1G系列、DREAMS-2G系列可降解金屬支架,并展開一系列臨床研究(表1)[34~42]。

    3.3.1 PROGRESS-AMS 臨床研究 Waksman等[38]2009年報道PROGRESS-AMS 臨床研究28個月的隨訪結(jié)果。該研究共入組63例71處冠狀動脈病變,通過于術(shù)后不同時間點(術(shù)后當日、術(shù)后4個月、術(shù)后12~28個月)通過血管造影及血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound,IVUS)對治療效果進行評估。血管內(nèi)超聲結(jié)果顯示,AMS支架在植入后4個月即完全降解,且在隨訪期間未發(fā)生支架內(nèi)血栓、急性心肌梗死、1年內(nèi)死亡等不良事件。由于支架的快速降解及降解產(chǎn)物的沉積,血管內(nèi)膜發(fā)生明顯增生,AMS支架4個月時病變處管腔丟失,甚至明顯高于BMS支架6個月隨訪數(shù)據(jù)[(1.08±0.49)mm vs.(0.87±0.53)mm],意味著AMS組更容易發(fā)生術(shù)后血管再狹窄[37]。

    3.3.2 BIOSOLVE-Ⅰ臨床研究 為進一步改善支架降解速率,降低內(nèi)膜增生,BIOTRONIK公司在AMS支架基礎上改進了鎂基合金的成分配比、支架物理結(jié)構(gòu),通過增加聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)/紫杉醇藥物涂層(載藥量0.07 μg/mm2)的方法,設計了藥物洗脫鎂基合金可降解支架DREAMS-1G,并在歐洲5個臨床中心開展非隨機、前瞻性的臨床研究BIOSOLVE-Ⅰ[39~41]。該研究共入組46例47處冠狀動脈病變,除常規(guī)的血管造影及血管內(nèi)超聲檢查,還增加光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)等評估手段。12個月隨訪結(jié)果顯示,相比于AMS支架,DREAMS-1G支架擁有更好的血管遠期通暢率(靶血管狹窄率DREAMS-1G 4.7% vs. AMS 26.7%),更低的病變處管腔丟失[DREAMS-1G 6個月(0.65±0.5)mm vs. AMS 4個月 (1.08±0.49)mm],但DREAMS-1G支架的數(shù)據(jù)仍劣于主流藥物洗脫支架[39]。總靶病變失敗(target lesion failure,TLF)率為6.6%(3/46),其中2例為6個月隨訪時因支架內(nèi)再狹窄而接受傳統(tǒng)藥物洗脫支架植入術(shù),1例12個月隨訪發(fā)現(xiàn)非病變血管支配區(qū)域心肌梗死。在術(shù)后3年的隨訪中,無心源性死亡或支架內(nèi)血栓等不良事件的發(fā)生,也未發(fā)生其他新的TLF事件。同時,病變處管腔直徑也隨著時間逐漸恢復[病變處管腔丟失 12個月(0.51±0.46)mm vs. 24~32個月(0.32±0.32)mm(中位數(shù)0.20 mm)][41]。

    3.3.3 BIOSOLVE-Ⅱ臨床研究 在DREAMS-1G的基礎上,BIOTRONIK公司推出DREAMS-2G支架,改用多聚左旋乳酸(PLLA)/雷帕霉素藥物涂層(載藥量1.4 μg/mm2),并于2013年開展多中心、非隨機、前瞻性臨床研究BIOSOLVE-Ⅱ[40,42,43]。該研究共入組123例,12個月的隨訪結(jié)果顯示,DREAMS-2G與其前代產(chǎn)品相比,病變處管腔丟失更少[DREAMS-2G (0.39±0.27)mm vs. DREAMS-1G (0.51±0.46)mm],TLF率更低(3.4%)[43]。通過IVUS及OCT的方法對病變處血管進行檢查,在12個月時觀測到DREAMS-2G支架完全降解,體內(nèi)降解行為較AMS支架有顯著改善。2016年6月DREAMS-2G 成為首個取得CE認證,在歐洲上市銷售的可降解金屬支架。

    3.4 鎂基合金支架研究不足

    可降解鎂基合金支架的出現(xiàn)是介入材料領域的一個讓人興奮的突破。但由于鎂的金屬性過于活潑,純鎂支架無法滿足臨床需求,需要通過制備鎂合金、增加藥物洗脫等方法調(diào)節(jié)其降解速度及抑制內(nèi)膜增生,進而實現(xiàn)臨床應用。鎂基合金支架具有良好的可操作性[39]和較低的并發(fā)癥[41,42]。關(guān)于其最終的降解產(chǎn)物鈣磷復合物的進一步變化目前尚未見報道,Michael等[43]報道降解產(chǎn)物在支架植入處長期堆積,Wittchow 等[44]通過IVUS觀測到血管支架植入?yún)^(qū)存在支架外形的殘留物,這并不能算是真正意義上的完全降解。同時,鎂基合金中其他組分的安全性尚需進一步探討。目前,已報道的臨床試驗均為非隨機性、簡單病變的短期報道,其遠期安全性及有效性尚需進一步研究驗證。

    4 展望

    相比于鐵基材料,鎂基合金支架的研究后來居上,在磁共振成像、降解時間、降解產(chǎn)物等方面都比鐵基合金支架擁有更大的優(yōu)勢,但兩者關(guān)于降解產(chǎn)物的研究仍十分欠缺。即使是較為成熟的DREAMS-2G支架,大量降解產(chǎn)物殘留在血管壁中的結(jié)果也違背了可降解支架的初衷。鋅基材料的研究起步晚,報道少,但根據(jù)已有的報道,鋅基支架在血管環(huán)境中的降解行為更符合臨床需求,降解產(chǎn)物具有更好的生物相容性[26],其濃度依賴的細胞增殖抑制性[45,46]使其有望成為新一代的明星材料。當前已有數(shù)個可吸收/可降解支架展開臨床研究(表1),但大部分結(jié)果仍停留在評估階段。尋求更合適可降解金屬材料以及對現(xiàn)有材料降解行為的進一步探索將是下一步研究的重點,也將成為血管材料學新的突破點。

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