兩種不同抗栓治療對(duì)冠心病心房顫動(dòng)支架術(shù)后病人療效及安全性的分析

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心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，Af)簡稱房顫，是最常見的心律失常之一，是由心房主導(dǎo)折返環(huán)引起許多小折返環(huán)導(dǎo)致的房律紊亂[1]。見于大多數(shù)器質(zhì)性心臟病，其并發(fā)癥如心力衰竭和動(dòng)脈栓塞，嚴(yán)重危害病人健康，心房顫動(dòng)顯著增加了病人的血栓風(fēng)險(xiǎn)及卒中等多種嚴(yán)重并發(fā)癥。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)通過疏通狹窄及閉塞的冠狀動(dòng)脈管腔，從而改善心肌血流灌注是目前治療冠心病的主要手段之一[2]。需注意的是，在置入藥物洗脫支架的病人中，雙聯(lián)抗血小板治療至少維持6個(gè)月至1年，支架的類型決定治療時(shí)長[3]。指南中表明，行PCI術(shù)的病人在術(shù)后均應(yīng)接受雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷)以減少血栓形成概率[4]。然而在臨床上具有高風(fēng)險(xiǎn)血栓形成的病人并不少見，往往需要三聯(lián)抗血小板治療(華法林等抗凝劑+阿司匹林+氯吡格雷)。然而，在臨床報(bào)道中出現(xiàn)三聯(lián)抗血小板治療會(huì)增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，但關(guān)于比較雙聯(lián)抗栓和三聯(lián)抗栓治療導(dǎo)致出血事件及不良心血管事件的相關(guān)數(shù)據(jù)及研究較少，導(dǎo)致臨床醫(yī)生缺乏相應(yīng)的指導(dǎo)，因此這一問題更值得關(guān)注探討。本研究旨在探討PCI術(shù)后兩種抗栓治療對(duì)PCI術(shù)后病人出血事件及主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生情況的影響，為抗栓治療提供更多臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年2月—2016年2月于心內(nèi)科確診為持續(xù)性或永久性心房顫動(dòng)合并冠心病并行PCI術(shù)后的病人，允許病人術(shù)前根據(jù)CHADS2評(píng)分使用華法林抗凝治療，且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)控制在2.0～3.0，詳細(xì)、完整記錄病人姓名、性別、年齡、住院時(shí)間、病程長短、心房顫動(dòng)和冠心病(CHD)類型、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心力衰竭、腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史、心血管疾病家族史、CHADS2評(píng)分、PCI術(shù)后抗栓治療策略以及隨訪期間出血、栓塞和不良心血管事件等。排除：青少年(<16歲)及老人(>80歲)；術(shù)前服用與本次實(shí)驗(yàn)相關(guān)抗栓類藥物；急性心肌梗死(<3個(gè)月)；二尖瓣狹窄史；腫瘤、出血性及凝血功能障礙、肝腎功異常、慢性感染、近期行外科手術(shù)者、存在免疫缺陷疾病、壽命<1年的病人等。根據(jù)評(píng)估血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)將病人進(jìn)行非隨機(jī)分組，分為三聯(lián)抗栓組100例和雙聯(lián)抗栓組110例。

1.2 研究方法 兩組病人均于PCI術(shù)后6 h～12 h內(nèi)行抗栓治療方案，其中雙聯(lián)抗栓治療方案為阿司匹林100 mg /d及氯吡格雷75 mg /d；三聯(lián)抗栓用藥方案為阿司匹林100 mg /d ，氯吡格雷75 mg /d，華法林從2.5 mg 起始，維持INR 2. 0～3. 0，詳細(xì)記錄兩組病人在抗栓治療后的出血時(shí)間及不良心血管事件。取得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，收集病人相關(guān)信息，包括年齡、性別、生活方式、本次疾病的病例資料以及入院前后合并用藥(<1個(gè)月)等。對(duì)服用藥物1年以上的兩組病人進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為1年，主要研究終點(diǎn)為兩組病人早期(90 d內(nèi))及晚期(90 d～360 d) 的總出血(包含主要出血、次要出血及微小出血)及主要出血事件發(fā)生率，出血的評(píng)定采用TIMI出血標(biāo)準(zhǔn)和分類方法[5]。主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血(包含影像學(xué)診斷)，伴隨血紅蛋白下降≥5 g /dL；次要出血：臨床可見出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白下降3 g /dL～5 g /dL；微小出血：臨床可見出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白下降<3 g/dL。主要不良心血管事件包括再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓、再次PCI、靶血管再次血運(yùn)重建及死亡。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 對(duì)三聯(lián)抗栓組與雙聯(lián)抗栓組的臨床資料進(jìn)行比較，得出兩組年齡、性別、出血史、吸煙、心力衰竭、高血壓、糖尿病、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、冠心病遺傳史、高脂血癥、口服用藥等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1 。

表1 三聯(lián)抗栓組與雙聯(lián)抗栓組臨床資料比較

2.2 兩組病人出血事件比較 三聯(lián)抗栓組總出血發(fā)生率為17.0%，雙聯(lián)抗栓組為6.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中，三聯(lián)抗栓組出現(xiàn)1例嚴(yán)重顱內(nèi)出血，其余均為不同程度的牙齦、鼻或消化道出血；與雙聯(lián)抗栓組相比，三聯(lián)抗栓組主要出血事件發(fā)生率增多，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組非主要出血事件(次要出血及微小出血)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)Cox回歸分析顯示：年齡[HR=0.56，95%CI(0.40，0.83)，P<0.05]和使用華法林[HR=1.45，95%CI(0.81，1.9)，P<0.05]是發(fā)生出血事件的主要危險(xiǎn)因素。三聯(lián)抗栓組與雙聯(lián)抗栓組出血事件發(fā)生情況比較詳見表2。

2.3 兩組病人主要不良心血管事件比較 三聯(lián)抗栓組不良心血管事件發(fā)生率為9.0%，雙聯(lián)抗栓組不良心血管事件發(fā)生率為13.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三聯(lián)抗栓組發(fā)生再發(fā)心肌梗死1 例，術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)血栓2例，因存在多發(fā)病變有3例病人選擇再次置入藥物洗脫支架，靶血管再次血運(yùn)重建病人2例，死亡1例。雙聯(lián)抗栓組再發(fā)心肌梗死3例，支架內(nèi)血栓1 例，行再次置入支架3例，靶血管再次血運(yùn)重建5例，死亡3例。詳見表3。

表2 三聯(lián)抗栓組與雙聯(lián)抗栓組出血 事件比較 例(%)

表3 三聯(lián)抗栓組與雙聯(lián)組主要不良心血管事件比較 例(%)

3 討 論

目前，PCI圍術(shù)期及PCI術(shù)后如何安全合理地選擇抗栓策略在心房顫動(dòng)共病冠心病的病人成為現(xiàn)如今心血管醫(yī)生所面臨的難題。心房顫動(dòng)會(huì)增加栓塞、心力衰竭、卒中等發(fā)生率，嚴(yán)重威脅病人生命[6]。然而，對(duì)于非器質(zhì)性瓣膜性心房顫動(dòng)病人，卒中或死亡發(fā)生率大幅度增加是由于不規(guī)范或非正規(guī)的口服抗栓藥物[7]。在心房顫動(dòng)合并冠心病行PCI術(shù)后時(shí)，容易造成異物及慢性炎癥反應(yīng)、局部凝血與血小板激活等血栓負(fù)荷的高危因素[8]。根據(jù)治療指南的指導(dǎo)建議及推薦，存在以上高危因素的病人為減少血栓及卒中的發(fā)生率，均應(yīng)在短期內(nèi)行三聯(lián)抗栓治療。但近年來一些臨床研究表明，三聯(lián)抗栓治療方案可能會(huì)增加出血事件及主要心血管不良事件的發(fā)生率[9]。

本研究對(duì)病人行PCI術(shù)后的不同抗栓治療方案的出血事件與主要不良心血管事件的發(fā)生率進(jìn)行比較，三聯(lián)抗栓組總出血事件發(fā)生率較雙聯(lián)抗栓組顯著增加。通過Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，1年隨訪期間，年齡和應(yīng)用華法林是出血事件增加的主要危險(xiǎn)因素，三聯(lián)抗栓組與雙聯(lián)抗栓組的不良心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床中應(yīng)對(duì)這類病人的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)也在不增加主要心血管不良事件的前提下，適時(shí)選用雙聯(lián)抗栓治療以降低病人出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。

為研究三聯(lián)抗栓治療的療效及安全性，一些研究者對(duì)出血事件的風(fēng)險(xiǎn)逐漸重視。有研究表明，心房顫動(dòng)合并冠心病的病人PCI術(shù)后三聯(lián)抗栓的出血事件發(fā)生率高達(dá)22.6%[11]。然而，由于病人年齡、性別、依從性、生活習(xí)性等存在諸多差異，臨床研究也很難對(duì)病人的出血發(fā)生率進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估[12]。因此，為房顫病人PCI術(shù)后的抗栓方案選擇提供更多證據(jù)支持得出更為客觀的結(jié)果，大樣本的研究分析很有必要。治療應(yīng)定期檢測INR，并把抗凝強(qiáng)度控制在2.0～2.5，阿司匹林的劑量以<100 mg/d為宜，以防發(fā)生出血及心血管不良事件[13]。此外，三聯(lián)抗栓治療相關(guān)的出血并發(fā)癥大多與消化系統(tǒng)相聯(lián)系，質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)用對(duì)預(yù)防消化道出血方面作用明顯增強(qiáng)[14]。以上方案均應(yīng)當(dāng)根據(jù)病人病情進(jìn)行個(gè)體化制定，謹(jǐn)慎評(píng)估血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)[15]，在有效抗栓的同時(shí)將出血風(fēng)險(xiǎn)降到最低。