血清脂蛋白a水平與心血管疾病的關(guān)系

劉敬峰 汪順銀

【摘要】 血清脂蛋白（a）由低密度脂蛋白樣微粒和載脂蛋白（a）構(gòu)成，已有大量研究提示，脂蛋白（a）與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，它可能使冠心病、主動脈瓣狹窄等的發(fā)生率提高，并且脂蛋白（a）可能與心力衰竭的發(fā)生亦有相關(guān)性。然而，人群脂蛋白（a）濃度主要由遺傳因素決定，目前仍缺乏高效安全降低脂蛋白（a）水平的治療方法。近年來研究提示血脂凈化技術(shù)等可有效降低高脂蛋白（a）的心血管事件發(fā)生率，但用于臨床治療還需進一步研究。本文擬對近年來脂蛋白（a）與心血管疾病研究的新進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 脂蛋白（a）； 心血管疾病

【Abstract】 Serum lipoprotein（a） consists of low-density lipoprotein-like particles and apolipoprotein（a），there are a large number of studies that suggest that lipoprotein（a） is closely related to the occurrence of cardiovascular diseases and may increase incidence of coronary heart disease，aortic stenosis and so on，and lipoprotein（a） may also be associated with the occurrence of heart failure.However，the population of lipoprotein（a） concentration is mainly determined by genetic factors， the current lack of efficient and safe reduction of lipoprotein（a） levels of treatment.In recent years，studies suggest that blood lipids purification technology can effectively reduce the incidence of cardiovascular events of high-fat protein（a），however，for clinical treatment needs further study.This article reviews the recent advances in the study of lipoprotein（a） and cardiovascular diseases.

【Key words】 Lipoprotein（a）； Cardiovascular disease

First-authors address：Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.11.036

心血管疾病，尤其是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）是嚴重威脅人類健康的疾病，隨著經(jīng)濟發(fā)展，我國的心血管發(fā)病率也逐年上升，給家庭和社會帶來極大的經(jīng)濟負擔。大量研究表明，心血管疾病的發(fā)生除與血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高相關(guān)外，還與血清脂蛋白（a）[Lp（a）]水平增高相關(guān)，2016年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學會（European Atherosclerosis Society，EAS）指南推薦在對高危、有早發(fā)CVD家族史和CVD風險評估處于臨界水平的患者進一步分類時測定Lp（a）（證據(jù)Ⅱa/C）[1]。

1 Lp（a）的結(jié)構(gòu)

Lp（a）是循環(huán)系統(tǒng)中的一種高分子復合物，由低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）樣微粒和載脂蛋白（apolipoprotein，apo）（a）通過二硫鍵聯(lián)結(jié)構(gòu)成。雖然Lp（a）結(jié)構(gòu)與LDL相似，但兩者在物理和化學性質(zhì)上存在明顯差異，其主要原因是Lp（a）中含有載脂蛋白apo（a）。apo（a）是由無活性的絲氨酸蛋白酶和高度糖基化的三環(huán)狀環(huán)餅（kringle）結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。apo（a）多肽鏈長度具有高度異質(zhì)性，相對分子質(zhì)量達400 000～800 000，這也是造成種族、地區(qū)以及個體間Lp（a）水平差異的主要原因，apo（a）在Lp（a）的功能上發(fā)揮著重要作用[2]。

2 Lp（a）的代謝

有體外實驗結(jié)果提示，肝臟是親水性糖蛋白apo合成的主要場所，也是Lp（a）合成、組裝、分泌的主要場所[3]。雖然Lp（a）與LDL的結(jié)構(gòu)相似，但Lp（a）不能由極低密度脂蛋白（VLDL）轉(zhuǎn)化而成，也不能轉(zhuǎn)化成其他種類脂蛋白，它是一類獨立的脂蛋白，同時由于Lp（a）中apo（a）的存在，使得其許多特性與LDL不同。

關(guān)于脂蛋白a的代謝部位及方式目前尚存在爭議，目前認為可能主要有兩種代謝方式，一種是稱為不依賴LDL-C受體降解的途徑：在許多有腎臟疾病及腎功能衰竭的患者中檢測到Lp（a）明顯升高，故Trenkwalder等[4]認為腎在Lp（a）的分解代謝中起著作用，且Kovesdy等[5]研究亦發(fā)現(xiàn)GFR下降與Lp（a）升高有關(guān)，這些都提示腎臟在Lp（a）代謝過程中起著一定作用，但具體機制仍未明確。另一種代謝途徑可稱為依賴LDL-C受體降解的途徑：脂蛋白（a）結(jié)構(gòu)中含有載脂蛋白B100，故脂蛋白（a）可能與LDL-C競爭結(jié)合LDL受體，使得LDL-C分解減少[1]；家族性高膽固醇血癥患者因為低密度脂蛋白受體基因缺陷造成高膽固醇血癥[6]，文獻[7]研究證明，LDLR缺失會減少Lp（a）降解，造成血漿Lp（a）水平明顯增高，這些均提示脂蛋白（a）的分解代謝和LDL-C受體密切相關(guān)。總的來說，目前研究尚未明確脂蛋白（a）的代謝機制，亦有可能是上述兩種代謝途徑共同作用，或是其他第三種途徑如糖受體途徑進行代謝。

3 Lp（a）致動脈粥樣硬化的機制

Lp（a）可能作用于脂質(zhì)代謝與纖溶兩大系統(tǒng)來參與動脈粥樣硬化形成，其致動脈粥樣硬化主要機制可能為：（1）脂蛋白（a）中所含的載脂蛋白（apopr otein，Apo）（A）與纖溶酶原具有結(jié)構(gòu)同源性，雖然它無纖溶酶的催化活性，但可競爭性結(jié)合纖溶酶原受體，形成Lp（a）-纖維蛋白復合物，使得纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶受阻，纖溶系統(tǒng)功能降低，凝血功能相對活躍，促進血栓形成[8]；同時，Lp（a）還可以促進纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的合成，進一步促進血栓形成及動脈粥樣硬化病變的發(fā)展[9]。（2）脂蛋白（a）具有黏附性，可沉積在動脈管壁，隨后可誘導產(chǎn)生大量促炎因子，且脂蛋白（a）中含有多種不飽和脂肪酸，脂肪酸易被氧化，氧化修飾過的脂蛋白（a）更易被清道夫受體識別，進而巨噬細胞通過清道夫受體攝取Lp（a）后形成泡沫細胞，加速動脈粥樣硬化形成[10-11]。（3）Lp（a）能激活轉(zhuǎn)化生長因子，刺激平滑肌細胞增生并提高其活力，促進平滑肌細胞在斑塊局部的增殖和遷移；總的來說，Lp（a）中富含膽固醇的LDL樣顆粒和與纖溶酶相似的糖蛋白Apo（a），它特殊的結(jié)構(gòu)很大程度上決定了Lp（a）在動脈粥樣硬化中的機制。

4 與心血管疾病關(guān)系

4.1 Lp（a）與冠心病的關(guān)系 眾多研究結(jié)果提示，在人群中，Lp（a）濃度不受性別、年齡、飲食和外界物理因素的干擾[12]，并且Lp（a）濃度在不同的種族和地區(qū)也是不同的[13]。Lp（a）濃度主要由遺傳因素決定，其升高是冠心?。–HD）患者的主要遺傳性血脂異常之一[14]。

高水平的Lp（a）有強烈的致動脈硬化作用。在動脈粥樣硬化斑塊活檢中發(fā)現(xiàn)大量的Lp（a）沉積。研究提示，冠心病的發(fā)生與脂蛋白（a）有明顯關(guān)聯(lián)，由JohnDanesh領(lǐng)導的研究認為CVD風險隨Lp（a）濃度升高而升高[15]。眾多臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈的病變程度與血清脂蛋白（a）水平呈正相關(guān)[16-17]，隨著血管病變數(shù)的增多，患者血清脂蛋白（a）的水平呈升高趨勢[18]；同時，也有研究提示，高Lp（a）水平可使心肌梗死患病風險提高3～4倍[19]。

4.2 與主動脈瓣狹窄的關(guān)系 早在1995年，Gotoh等[20]就發(fā)現(xiàn)高Lp（a）水平與主動脈瓣硬化有關(guān)聯(lián)。近年來隨著對脂蛋白（a）的深入了解，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白（a）相關(guān)分子是鈣化主動脈瓣狹窄的血漿和瓣葉中的主要組分[21]，高水平的Lp（a）與一般人群主動脈瓣鈣化、主動脈瓣狹窄風險增加有關(guān)，有研究稱，高于90 mg/dL時主動脈瓣狹窄的預測風險可增加3倍[22]。Torzewski等[21]認為，LPA基因與主動脈狹窄發(fā)生率的關(guān)系密切，它是鈣化性主動脈瓣狹窄（CAVS）的唯一單基因危險因素。一種分泌型糖蛋白autotaxin（ATX）被Lp（a）轉(zhuǎn)運至動脈瓣，催化分解Lp（a）分子內(nèi)的氧化磷脂（PC-OxPL），產(chǎn)生大量溶血磷脂酸，可能促成瓣膜細胞的炎癥和誘導鈣化[23]。而OxPL由脂蛋白相關(guān)磷脂酶A 2（Lp-PLA 2）和血小板活化因子（PAF）乙酰水解酶等酶產(chǎn)生。

4.3 與心力衰竭的關(guān)系 最近Agarwala領(lǐng)導的一項ARIC（社區(qū)動脈粥樣硬化風險，Atherosclerosis Risk in Communities）研究評估了Lp（a）與心力衰竭的關(guān)系，該研究對患者平均隨訪了23.4年，心力衰竭（Heart failure，HF）住院患者例數(shù)達2 605例。在調(diào)整了年齡、種族、性別、收縮壓、高血壓病史、糖尿病等的模型中，發(fā)現(xiàn)Lp（a）水平升高與HF住院率增加相關(guān)，但排除心血管事件和事件性心肌梗死后，該相關(guān)性不再明顯。并且他沒有在ARIC研究中找到證據(jù)表明Lp（a）與心力衰竭之間的關(guān)聯(lián)是由于獨立于CHD的機制所致[24]。

在稍早由Kamstrup發(fā)表的一項研究中也提示，脂蛋白（a）水平與心肌梗死有關(guān)，隨著脂蛋白（a）水平的升高，心力衰竭風險逐步增加。分析顯示，由于脂蛋白（a）水平升高引起的HF風險增加的63%是通過MI和AVS介導的，所以不能排除脂蛋白（a）也可以通過影響心臟功能的其他目前未知的機制起作用，而不依賴于冠心病和AVS[25]。Wang等[26]的研究結(jié)果顯示，隨著血漿Lp（a）水平升高，左心室射血分數(shù)降低。該研究還提示，高血壓患者Lp（a）與心功能不全的關(guān)系可能與缺血性心臟病無關(guān)，而是由于研究人群中高Lp（a）水平可能導致動脈硬化度增加，主動脈瓣狹窄或其他未知機制所致?？偟膩碚f，目前脂蛋白（a）與心力衰竭的關(guān)系仍不明確，需更多大規(guī)模的臨床研究進一步明確。

5 治療進展

雖然高水平Lp（a）是眾多心血管疾病的一個重要危險因素，但目前還沒有一個可靠的降低Lp（a）水平的方法，現(xiàn)關(guān)于降低脂蛋白（a）的研究大多是結(jié)合其合成及代謝機制進行的。

5.1 煙酸類 早在1995年，煙酸便廣泛用于降低膽固醇水平，大劑量的煙酸對多種類型高脂血癥均有效。文獻[27]研究提示，大劑量煙酸大約可降低Lp（a）水平的20%，但煙酸副作用較大，患者難以耐受，且煙酸是否能降低ASCVD風險目前尚不清楚。

5.2 他汀類 他汀類藥物現(xiàn)廣泛應用于臨床，已被眾多研究證實可降低低密度脂蛋白膽固醇，從而降低冠狀動脈疾病（CAD）、腦卒中等心腦血管病變風險。但該類藥物能否降低脂蛋白（a）的濃度目前還未有明確研究結(jié)果。最近有一項為期兩年的關(guān)于他汀類藥物的臨床研究，該研究提示，長期使用他汀類藥物可明顯降低CAD患者的Lp（a）水平，而短期或中期使用他汀類藥物則無此作用。按使用他汀類藥物進行分組時，只有長期使用辛伐他汀可明顯降低Lp（a）水平，而長期使用阿托伐他汀降低Lp（a）水平不明顯，該作用的機制可能是他汀類藥物可以消耗組裝Lp（a）所不可缺少的載脂蛋白B100（apo B）[28]。

5.3 載脂蛋白B合成抑制劑 Mipomersen是一種apo B的合成抑制劑，在該藥的4項Ⅲ期臨床試驗中，Mipomersen持續(xù)有效地降低各種血脂異常和心血管風險患者的Lp（a）水平。載脂蛋白B-100和Lp（a）降低之間存在一定的相關(guān)性，但介導Lp（a）降低的機制目前是未知的[29]。

5.4 血脂凈化治療 血脂凈化治療（Lipoprotein apheresis，LA），即采用體外循環(huán)血液凈化方式對血液中血脂成分進行清除的一類方法的總稱，該方法可使Lp（a）降幅則達50%～80%[30]。在Lp（a）-高脂蛋白血癥、進行性心血管疾病和最大耐受降脂藥物治療的患者中，LA可以有效地降低心血管事件的發(fā)生率[31]。

在一項回顧性單中心研究中，對共118例嚴重高膽固醇血癥或孤立的脂蛋白（a）高脂蛋白血癥的CVD患者共36 745次LA治療中脂蛋白分離術(shù)（LA）的療效、安全性和耐受性進行了研究。該研究提示，在孤立升高的Lp（a）初始患者中，Lp（a）初始值由每次（127.2±67.3）mg/dL降低（66.8±5.8）%，長期區(qū)間平均值為（60.0±19.5）mg/dL，即減少了（52.8±23.0）%（P<0.000 1）。同時，該研究提示，LA治療由于LDL和/或Lp（a）高脂蛋白血癥而具有高風險的CVD是有效的、安全的和良好耐受的[32]。

由Khan領(lǐng)導進行的一個單盲的交叉試驗評估了癥狀穩(wěn)定的冠狀動脈疾病和Lp（a）血漿水平>50 mg/dL的20個患者，隨機接受每周血脂凈化治療或假性血脂凈化治療，結(jié)果提示LA可將LDL-C和Lp（a）的中位血漿水平分別降低>80%和60%[33]。但在該研究中，因為LA清除了所有含有apo B的脂蛋白，包括低密度脂蛋白、甘油三酯等，所以LA的作用可能被其他的動脈粥樣硬化性脂蛋白的移除所干擾。

除了上述幾種降低脂蛋白（a）的藥物或方法，文獻[34]研究提示，枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制劑對降低脂蛋白（a）亦有較好療效。

雖然經(jīng)過眾多學者孜孜不倦的研究，已經(jīng)觀察到Lp（a）水平升高與心血管疾病風險增加相關(guān)聯(lián)，但現(xiàn)關(guān)于脂蛋白（a）的結(jié)構(gòu)、代謝、與冠心病關(guān)系、降低脂蛋白的方法等方面仍有大量的工作需要完成。

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