阿帕替尼治療肺原發(fā)性滑膜肉瘤術(shù)后多發(fā)轉(zhuǎn)移1例

張娣 張初峰 郭其森

1 病例報(bào)告

患者男性，49歲，無吸煙史，卡氏評分為80分。2016年3月7日在查體時(shí)無意中發(fā)現(xiàn)右肺占位（圖1A1、圖1A2），未見明顯臨床癥狀。2016年3月9日行“右肺下葉切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)”。術(shù)后病理示：（右肺）周圍型滑膜肉瘤，腫瘤大小8 cm×7 cm×3 cm，未見神經(jīng)及脈管內(nèi)侵犯證據(jù)，支氣管切緣未見惡性瘤細(xì)胞，肺臟破潰區(qū)殘腔內(nèi)查見瘤細(xì)胞，送檢肺門（0/4）及氣管前（0/1）、4R（0/1）、11組（0/1）、隆突下（0/1）、2區(qū)（0/3）、肺門（0/1）淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移性瘤細(xì)胞。免疫組化：CK（+）、EMA（+）、Vim（+）、CK19部分（+）、CD99部分（+）、Caponin部分（+）、Bcl-2弱（+）、CD34（-）、SMA（-）、S-100（-）、Desmin（-）、Ki67（+）約10%。依據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南：軟組織肉瘤（2018.v1），分期為pT3N0M0 IIIb期。術(shù)后未行其他治療，定期每月復(fù)查1次。

圖1 術(shù)前及術(shù)后進(jìn)展的CT掃描圖像：2016年3月CT掃描顯示右肺占位（A1、A2）；術(shù)后定期復(fù)查，2016年8月病情進(jìn)展（B1、B2）。Fig 1 Chest CT scans before and after taking operation.March 2016 CT scans showed that a mass in the right lung (A1,A2);August 2016 CT images shows progression disease (B1,B2).CT:computed tomography.

2016年8月9日胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）示：右肺癌術(shù)后CT所見；右肺結(jié)節(jié)灶考慮轉(zhuǎn)移可能性大；右側(cè)胸腔積液、右側(cè)胸膜肥厚（圖1B1、圖1B2）。提示腫瘤進(jìn)展，修改分期為yT3N0M1 IV期。于2016年8月16日制定放療計(jì)劃，勾畫右肺上葉及胸膜下高密度結(jié)節(jié)灶精準(zhǔn)放療，處方劑量為500 cGy/次，共11次，總劑量5,500 cGy，期間胃腸道反應(yīng)II°，骨髓抑制0°。后予以化療4個(gè)周期，具體方案為：異環(huán)磷酰胺2.0 g d1-3+表阿霉素120 mg d1+美司鈉40 mg（異環(huán)磷酰胺后0 h、4 h、8 h），q21d。2個(gè)周期后CT療效評價(jià)穩(wěn)定（stable disease,SD），4 個(gè)周期后復(fù)查CT提示椎旁轉(zhuǎn)移，臨床療效評價(jià)為進(jìn)展（progressive disease,PD），遂更換方案化療2個(gè)周期，具體方案為：吉西他濱1.6 g d1,d8+多西他賽60 mg d1,d8，q21d。2017年3月7日復(fù)查胸部CT示：①右肺下葉腫瘤切除術(shù)后，右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移，較前略進(jìn)展；②右肺上葉炎癥；③右側(cè)胸腔積液，較前變化不著；④右側(cè)心膈角淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較前略增大；⑤右側(cè)椎旁結(jié)節(jié)灶，考慮轉(zhuǎn)移，較前進(jìn)展（圖2A1、圖2A2、圖2A3）。

患者多程治療后病情進(jìn)展，于2017年3月13日開始服用甲磺酸阿帕替尼500 mg/d，服用藥物期間密切監(jiān)測血壓變化，并定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能，均未見明顯異常。2017年6月13日CT檢查：右側(cè)心膈角淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、右側(cè)椎旁轉(zhuǎn)移灶均較前好轉(zhuǎn)（圖2B1、圖2B2、圖2B3）。臨床療效評價(jià)為部分緩解（partial response,PR）。2017年9月20日復(fù)查CT，臨床療效評價(jià)為穩(wěn)定（圖2C1、圖2C2、圖2C3）。直至2017年12月25日復(fù)查CT病情進(jìn)展（圖3）。患者行阿帕替尼靶向治療的無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）達(dá)9.4個(gè)月，耐受性較好，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2 討論

滑膜肉瘤（synovial sarcomas,SS）是一類源自原始間葉細(xì)胞的軟組織惡性腫瘤，發(fā)病率較低，在軟組織惡性腫瘤中占5%-10%。任何年齡均可發(fā)病，其中以年輕人多見[1]?；と饬龊冒l(fā)于四肢大關(guān)節(jié)附近，以下肢居多，亦可發(fā)生于無滑膜結(jié)構(gòu)的部位，如頭頸部、軀干、腹部、骨盆、縱隔、肺臟、心臟和腎臟等[2]?；と饬鲈诮M織學(xué)上呈現(xiàn)出單相縮型細(xì)胞型、雙相型、單相上皮型和低分化型四種類型[3]，其遺傳學(xué)改變包括特異性t（X;18）（p11;q11）染色體易位，并產(chǎn)生融合基因如SS18-SSX1、SS18-SSX2、SS18-SSX4等。

圖2 口服阿帕替尼治療前后的CT掃描圖像。阿帕替尼治療前，2017年3月CT掃描顯示右側(cè)心膈角淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、右側(cè)椎旁結(jié)節(jié)灶轉(zhuǎn)移（A1、A2、A3）。阿帕替尼治療3個(gè)月后，2017年6月CT掃描顯示轉(zhuǎn)移灶均較前縮?。˙1、B2、B3）。阿帕替尼治療6個(gè)月后，2017年9月CT掃描顯示病情穩(wěn)定（C1、C2、C3）。Fig 2 Chest CT scans before and after taking apatinib.March 2017 CT scans before apatinib therapy revealed metastasis of lymph node in cardiodiaphragmatic angle and right paravertebral (A1,A2,A3).After three months apatinib treatment,June 2017 CT scans showed that the metastatic nodules became smaller (B1,B2,B3).September 2017 CT images shows the condition was stable (C1,C2,C3).

原發(fā)性肺滑膜肉瘤是一種罕見的肺部惡性腫瘤，約占肺原發(fā)性惡性腫瘤的0.5%[4]。原發(fā)性肺滑膜肉瘤的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查均不具有明顯特異性。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困難等，易侵犯胸膜導(dǎo)致胸腔積液，發(fā)病早期誤診率較高[5]。隱匿性原發(fā)性肺滑膜肉瘤可表現(xiàn)為頑固性自發(fā)性氣胸和大皰性病變[6]。部分患者也可無任何臨床癥狀[7]。影像學(xué)檢查提示多以周圍型為主，中央型少見，影像學(xué)特點(diǎn)為肺內(nèi)不均勻腫塊，形態(tài)不規(guī)則，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化不均勻[3]。其診斷有賴于結(jié)合臨床、病理組織學(xué)、免疫組織化學(xué)和SYT-SSX融合基因檢測。鑒別診斷主要包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、鱗狀細(xì)胞癌和各種肉瘤等[4]。因此，正確的診斷是行進(jìn)一步治療及改善預(yù)后的前提。

圖3 口服阿帕替尼治療后的CT掃描圖像。2017年12月CT掃描顯示病情進(jìn)展（A、B）。Fig 3 Chest CT scans after taking apatinib.December 2017 CT scans showed that progression disease (A,B).

目前針對原發(fā)性肺滑膜肉瘤的治療尚無統(tǒng)一方案，主要以手術(shù)治療為主，根據(jù)臨床分期選擇輔助化療和放射治療[5]。放療適宜劑量不應(yīng)＜40 Gy，放射野應(yīng)包括瘤體及周圍2 cm-5 cm正常組織；化療藥物臨床上常用阿霉素、異環(huán)磷酰胺等[3]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，成功的完全手術(shù)切除與存活率有一定的相關(guān)性[8]。經(jīng)典的臨床和分子預(yù)后影響因素包括晚期、腫瘤部位、腫瘤直徑（＞5 cm）、年齡（＞20歲）、不完全切除、SYT-SSX1變異和腫瘤壞死等[9]。部分晚期原發(fā)性肺滑膜肉瘤患者因不能手術(shù)或已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其生存期（overall survival,OS）一般不超過1年，預(yù)后極差。本例患者無任何癥狀，于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符。因原發(fā)性肺滑膜肉瘤目前沒有最佳的治療措施，對放化療不敏感性，臨床證據(jù)顯示很多軟組織肉瘤患者化療無效或不能耐受化療的毒副作用，根據(jù)病理分期、患者及家屬意愿等情況綜合考慮，本例患者術(shù)后未立即接受化療，每月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查。后因病情進(jìn)展，嘗試選用放化療以延長生存期及提高預(yù)后。

惡性腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移與腫瘤血管生成過程密切相關(guān)，抗血管生成是治療腫瘤的重要措施之一[10]。甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)的VEGFR-2抑制劑。2014年10月17日國家食品藥品管理監(jiān)督總局（China Food and Drug Administration,CFDA）批準(zhǔn)甲磺酸阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。其主要不良反應(yīng)為高血壓，蛋白尿，血小板下降，白細(xì)胞下降，手足綜合癥和膽紅素升高等，大部分均為輕、中度，經(jīng)對癥治療后大部分可緩解[11]。目前已有多項(xiàng)研究[12-16]發(fā)現(xiàn)阿帕替尼在多種實(shí)體瘤中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤能力。Li等[16]回顧性分析16例IV期肉瘤患者化療失敗后應(yīng)用阿帕替尼治療的療效，結(jié)果顯示客觀緩解率（objective response rate,ORR）為和疾病控制率（disease control rate,DCR）分別為20.0%和80.0%，中位PFS達(dá)8.84個(gè)月，因服藥所致的3級/4級不良反應(yīng)主要是高血壓（18.7%）、手足綜合征（12.5%）和蛋白尿（6.3%）?；仡櫺苑治?4例化療失敗后的晚期骨和軟組織肉瘤患者應(yīng)用阿帕替尼治療后療效與既往研究數(shù)據(jù)接近，獲得明顯的疾病控制和生存獲益。Zhu等[17]回顧性分析31例阿帕替尼單藥治療骨和軟組織肉瘤的患者，研究顯示ORR為33.3%，臨床獲益率（clinical benefit rate,CBR）高達(dá)75.0%，PFS為4.25個(gè)月，而OS為9.43個(gè)月，大多數(shù)不良反應(yīng)都是1級或2級。以上研究均表明，阿帕替尼在軟組織肉瘤治療中有較高的有效性和安全性。本例患者診斷明確，原發(fā)性肺滑膜肉瘤術(shù)后多發(fā)轉(zhuǎn)移治療后進(jìn)展，嘗試應(yīng)用阿帕替尼500 mg/d治療，以期控制病灶進(jìn)展。服藥后，未觀察到與阿帕替尼明確相關(guān)的不良反應(yīng)，3個(gè)月后復(fù)查提示療效PR，6個(gè)月后療效維持SD，PFS長達(dá)9.4個(gè)月，顯著延長生存。本例選擇阿帕替尼作為嘗試，主要?dú)w于以下幾個(gè)原因：①藥效學(xué)研究表明阿帕替尼可通過抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF與其受體結(jié)合后的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成，從而治療腫瘤[11,18]。鑒于阿帕替尼對腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制，推測其對滑膜肉瘤療效尚可。②對于原發(fā)性肺滑膜肉瘤的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，目前已有較多報(bào)道證實(shí)阿帕替尼治療晚期肉瘤的可行性，具有較好的臨床應(yīng)用前景。③阿帕替尼作為一種高效、低毒的抗腫瘤血管生成藥物，口服給藥途徑方便，易為患者所接受。

目前，臨床上此類原發(fā)性肺滑膜肉瘤病例報(bào)道較為少見，針對原發(fā)性肺滑膜肉瘤的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，因此需要一種更優(yōu)化的治療選擇，進(jìn)一步改善患者生活質(zhì)量和延長患者生存期。本例患者在治療后療效顯著，不良反應(yīng)總體可耐受并可控，提示阿帕替尼對原發(fā)性肺滑膜肉瘤具有潛在治療價(jià)值，希望借此能為臨床診治提供一種新的治療思路，引起醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。鑒于僅為個(gè)案，有待于進(jìn)一步觀察、探索和研究。