二線及以上應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性觀察

鄭宣軒 王慧娟 張國(guó)偉 閆相濤 馬智勇

肺癌是全球高發(fā)病率、高死亡率的疾病[1]，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的85%，且56%的患者確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移[2]。晚期NSCLC的一線治療多應(yīng)用靶向治療或含鉑雙藥化療，然而，對(duì)于靶向治療后耐藥和化療后進(jìn)展的晚期NSCLC，二線及以上應(yīng)用化療的療效較差，總生存期不超過10個(gè)月[3]。隨著免疫抑制劑nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab的出現(xiàn)，二線及以上NSCLC的治療有了新選擇，但是，免疫抑制劑有效率低、價(jià)格昂貴。如何提高治療后進(jìn)展的晚期NSCLC的療效是目前治療的熱點(diǎn)。

抗血管生成藥物是晚期NSCLC有效的治療策略。在NSCLC患者中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）高表達(dá)與誘導(dǎo)血管形成、預(yù)后不良和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[4,5]。此外，Chen等[6]發(fā)現(xiàn)晚期NSCLC患者腫瘤標(biāo)本的微血管密度（血管生成的間接測(cè)量指標(biāo)）高于早期患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的微血管密度也高于未轉(zhuǎn)移患者?；谶@一理論，抗血管生成可達(dá)到抗腫瘤的目的。抗血管生成藥物在NSCLC的治療中成績(jī)斐然。目前用于治療NSCLC的抗血管生成藥物主要包括貝伐珠單抗[7-9]、雷莫蘆單抗[10]、阿帕替尼[11]、重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）[12]，其中貝伐珠單抗的應(yīng)用尤為普遍。

貝伐珠單抗是一種重組人源化IgG1抗體，通過與VEGF結(jié)合而抑制VEGF與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）的結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤血管的生成，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，達(dá)到控制腫瘤的目的，其與化療的聯(lián)合能提高化療的療效。貝伐珠單抗對(duì)多種腫瘤（例如非鱗NSCLC[7-9]、結(jié)腸癌[13]和乳腺癌[14]等）均有較好療效，尤其是非鱗NSCLC。貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療被推薦為無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的晚期非鱗NSCLC患者的一線治療方案，但用于二線及以上的臨床研究很少。本研究擬探討二線及以上應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2014年1月-2017年6月間一線治療進(jìn)展后應(yīng)用貝伐珠單抗的晚期非鱗NSCLC患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)分型為非鱗NSCLC；②臨床分期為IIIb期或IV期，且一線治療后進(jìn)展；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分為0分或1分，年齡≥18歲；④根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1）進(jìn)行評(píng)價(jià)，至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；⑤貝伐珠單抗按7.5 mg/kg的常規(guī)劑量在化療第1天給予，其他化療藥物按常規(guī)推薦劑量給予，且貝伐珠單抗應(yīng)用≥2個(gè)周期，治療方案應(yīng)用直至進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)；⑥治療期間至少2個(gè)周期進(jìn)行1次影像學(xué)評(píng)估［胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）加或不加頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）］；⑦可規(guī)律進(jìn)行隨訪。

1.2 研究方法

1.2.1 近期療效觀察 應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)，根據(jù)RECIST 1.1分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。客觀緩解率（objective response rate, ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%；疾病控制率（disease control rate,DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.2.2 隨訪和生存分析 釆用電話和門診方式進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間為2018年1月31日。隨訪時(shí)間為3.7個(gè)月-28.0個(gè)月，中位隨訪時(shí)間14.7個(gè)月，無(wú)失訪患者。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）定義為患者應(yīng)用貝伐珠單抗開始至明確為PD的時(shí)間；總生存期（overall survival,OS）為患者應(yīng)用貝伐珠單抗開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。根據(jù)患者的年齡、性別、吸煙史、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合蛋白表達(dá)、驅(qū)動(dòng)基因（驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性即EGFR基因或ALK融合蛋白表達(dá)至少一項(xiàng)陽(yáng)性，否則為陰性）、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、貝伐珠單抗應(yīng)用周期數(shù)（貝伐珠單抗應(yīng)用＞6個(gè)或≤6個(gè)）、治療方案是否含鉑分組，分析與PFS和OS相關(guān)的影響因素。

1.2.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)不良事件常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）4.0版對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（0級(jí)-4級(jí)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)，95%CI的風(fēng)險(xiǎn)比用多因素Cox回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 療效 經(jīng)篩選共納入62例患者，5例患者未觀察到疾病進(jìn)展，PFS刪失率為8.06%；17例患者未觀察到死亡，OS刪失率為27.4%。62例患者的臨床特征見表1。聯(lián)合貝伐珠單抗的治療方案包括含鉑雙藥（含鉑組）和單藥（無(wú)鉑組），其中含鉑方案包括：培美曲塞（24例）、吉西他濱（6例）、多西他賽（5例）、紫杉醇（2例）和長(zhǎng)春瑞濱（1例）；不含鉑方案包括：培美曲塞（13例）和多西他賽（11例）。

62例患者均可評(píng)估療效，其中PR 20例，SD 40例，PD 2例，無(wú)CR患者；ORR為32.2%，DCR為96.8%。其中，含鉑組與無(wú)鉑組的ORR值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.409,P=0.944）?？傮w的中位PFS為6.4個(gè)月（95%CI: 6.05-6.83），中位OS為20.4個(gè)月（95%CI: 12.98-27.76）。多因素分析見表2。在亞組分析中，腦轉(zhuǎn)移患者與無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6.2個(gè)月vs6.4個(gè)月，HR=0.208，95%CI:0.492-1.045，P=0.052）。貝伐珠單抗應(yīng)用＞6個(gè)周期患者的中位PFS長(zhǎng)于貝伐珠單抗應(yīng)用≤6個(gè)周期患者的中位PFS（9.3個(gè)月vs5.4個(gè)月），且差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.290,95%CI: 0.124-0.678,P=0.004）（圖1）。貝伐珠單抗的應(yīng)用周期數(shù)（＞6個(gè)或≤6個(gè)）是PFS的獨(dú)立影響因素。

表1 患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients

2.2 安全性 62例患者均可評(píng)估毒副反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生后給予對(duì)癥處理。最常見的不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、乏力、惡心、血小板減少和高血壓。3級(jí)-4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為32.3%，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道反應(yīng)、乏力、高血壓（表3）。

3 討論

目前二線及以上應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非鱗NSCLC的療效及安全性的研究屈指可數(shù)，本研究發(fā)現(xiàn)其療效引人矚目，且耐受性良好，在此擬探討二線及以上應(yīng)用貝伐珠單抗的近期療效、腦轉(zhuǎn)移對(duì)PFS的影響以及總體中位OS較長(zhǎng)的原因。

二線及以上應(yīng)用貝伐珠單抗治療晚期NSCLC的其他研究亦表明其療效顯著。ULTIMATE研究[15]發(fā)現(xiàn)每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗二、三線治療晚期非鱗NSCLC患者的ORR為22.5%，中位PFS為5.4個(gè)月。另外，Kurishima等[16]發(fā)現(xiàn)多西他賽聯(lián)合貝伐珠單抗二、三線治療NSCLC的ORR和中位PFS分別為26.7%、5.9個(gè)月。然而，本研究的ORR高達(dá)32.2%、中位PFS長(zhǎng)達(dá)6.4個(gè)月，似乎不亞于上述研究。對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的晚期非鱗NSCLC，培美曲塞或多西他賽單藥方案是目前臨床實(shí)踐中常用的二線治療方案，其ORR約為10%、中位PFS約為3.0個(gè)月[17]。對(duì)比目前臨床實(shí)踐中常用的二線及以上化療方案，貝伐珠單抗二線及以上治療晚期非鱗NSCLC的療效令人驚喜。貝伐珠單抗聯(lián)合化療可能是晚期非鱗NSCLC患者二、三線治療的新選擇。

二線以上應(yīng)用貝伐珠單抗改善了晚期非鱗NSCLC患者的療效，尤其是腦轉(zhuǎn)移患者。本研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移與無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS無(wú)明顯差異（6.2個(gè)月vs6.4個(gè)月，P=0.052），中位OS亦無(wú)明顯差異（18.5個(gè)月vs24.5個(gè)月，P=0.250），這表明貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效。BRAIN研究[18]發(fā)現(xiàn)二線應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS為6.3個(gè)月，中位OS為12.0個(gè)月。本研究與BRAIN研究的中位PFS值相似，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的療效似乎毫不遜色。目前腦轉(zhuǎn)移瘤患者常應(yīng)用放療，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受放療的中位PFS為3.0個(gè)月-3.7個(gè)月，中位OS僅為7.4個(gè)月-12.2個(gè)月，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的放療。另外，本研究患者在應(yīng)用貝伐珠單抗治療期間均未出現(xiàn)腦出血，多項(xiàng)研究[18,19]也證明了貝伐珠單抗的治療未增加腦轉(zhuǎn)移患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究總體的中位OS長(zhǎng)達(dá)20.4個(gè)月，其中驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性與驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的中位OS分別為20.4個(gè)月、15.2個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.728）。本研究總體的中位OS明顯長(zhǎng)于ULTIMATE研究[15]12.5個(gè)月的中位OS，也長(zhǎng)于Adjei等[20]在貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞二線治療晚期NSCLC研究中觀察到的8.6個(gè)月的中位OS。本研究中位OS較長(zhǎng)的原因考慮可能與EGFR-TKIs或ALK抑制劑的應(yīng)用相關(guān)，其中應(yīng)用EGFR-TKIs或ALK抑制劑的患者占61.3%。另外，考慮EGFR-TKIs和貝伐珠單抗有協(xié)同作用。貝伐珠單抗和EGFR-TKI有共同的c-MET上游通路[21]，也許EGFRTKI治療后的患者上調(diào)了c-MET通路，從而可能導(dǎo)致了VEGF過表達(dá)，因此貝伐珠單抗的抗腫瘤療效得以協(xié)同增強(qiáng)。上述研究提示靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用可能具有協(xié)同的抗腫瘤活性，多靶點(diǎn)信號(hào)的聯(lián)合抑制可能代表了第二代靶向治療的方向，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[22,23]的結(jié)果令人鼓舞，具體的分子機(jī)制尚需要進(jìn)一步試驗(yàn)證明。

表2 Cox多因素分析Tab 2 Cox multivariate analysis

表3 治療相關(guān)的的不良反應(yīng)Tab 3 Treatment-related adverse events

圖1 生存曲線。A：有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的PFS曲線；B：貝伐珠單抗應(yīng)用＞6個(gè)和≤6個(gè)周期患者的PFS曲線。Fig 1 Survival curve of the patients.A: PFS curves of patients with/without brain metastases; B: PFS curves of patients who used bevacizumab ＞6 and ≤6 cycles.Bev:Bevacizumab.

盡管本研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療二線及以上治療晚期非鱗NSCLC患者的療效令人驚喜，但是這項(xiàng)研究的局限性亦不可忽視。首先，樣本量少。本研究的樣本量?jī)H62例，結(jié)果不一定客觀準(zhǔn)確。比如，Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)吸煙史、EGFR基因突變、腦轉(zhuǎn)移等的可信區(qū)間太寬，考慮與樣本量太少相關(guān)。其次，此研究為回顧性分析，且患者的治療方案多樣，其結(jié)果有待大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。最后，非一線應(yīng)用含鉑雙藥聯(lián)合貝伐珠單抗方案可能會(huì)提高ORR、延長(zhǎng)中位PFS[24]。鑒于此，我們根據(jù)治療方案是否含鉑進(jìn)行了亞組分析。亞組分析顯示，含鉑組和無(wú)鉑組的ORR分別為36.8%、25.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.409,P=0.944）；中位PFS分別為10.6個(gè)月、5.7個(gè)月，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.584）。根據(jù)上述亞組分析暫不考慮含鉑雙藥聯(lián)合貝伐珠單抗提高ORR、延長(zhǎng)中位PFS的可能。

綜上所述，二線及以上應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非鱗NSCLC的療效顯著，但是，二線及以上應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療在臨床中的使用策略有待進(jìn)一步研究，如貝伐珠單抗聯(lián)合哪種化療方案、長(zhǎng)期用藥時(shí)應(yīng)用貝伐珠單抗單藥還是聯(lián)合用藥等問題。此外也期待更多的研究探討二線及以上應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療的療效及安全性，并進(jìn)一步完善NSCLC患者治療的全程管理。