18F-PET-CT是Ia期非小細(xì)胞肺癌術(shù)前篩查首選嗎？

何闖 袁晶 陳玉瀟 楊麗 李良山 李廷源 黃學(xué)全

低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）在肺癌高危人群進(jìn)行肺癌篩查能降低20%的肺癌死亡[1]，低劑量螺旋CT篩查高度懷疑為肺癌的肺部陽(yáng)性結(jié)節(jié)者，需進(jìn)行多學(xué)科討論，對(duì)于適合于外科手術(shù)治療者，一定首選外科治療[2]。正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-CT在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）分期中的作用毋庸置疑，但是從我國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮，2017版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南將PET/CT作為可選擇策略的2A類證據(jù)推薦。高危人群低劑量CT篩查懷疑肺癌的陽(yáng)性結(jié)節(jié)，評(píng)估可手術(shù)治療者，術(shù)前全身篩查方式目前未有更多研究。本研究主要目的是回顧性分析我院10年內(nèi)Ia期（T≤3 cm）NSCLC術(shù)前篩查方式選擇，了解采用PET-CT和BCME術(shù)前篩查后患者的無(wú)疾病進(jìn)展期（progression-free survival, PFS）情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院2007年1月-2017年12月期間行肺癌根治性手術(shù)切除的Ia期NSCLC患者366例，排除多源癌、術(shù)后短期內(nèi)并發(fā)癥死亡、磨玻璃結(jié)節(jié)患者。依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）肺癌腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期第8次修訂版，I期分為Ia期和Ib期，其中Ia期又分為Ia1期、Ia2期、Ia3期。本研究將2007年-2016年資料按TNM分期第8次修訂版進(jìn)行再分期。最終300例患者納入本研究，男性169例，女性131例，平均年齡（56.5±9.35）歲（34歲-77歲），在Ia期NSCLC中，T1aN0M0（≤1 cm）28例，T1bN0M0（1 cm-2 cm）169例，T1cN0M0（2 cm-3 cm）103例，術(shù)后病理診斷包括腺癌243例，鱗癌46例，其他類型11例。170例術(shù)前PET-CT篩查，130例術(shù)前BCME篩查，BCME術(shù)前篩查方法包括腹部B超、胸部CT、顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）或CT、全身骨掃描（emission computed tomography, ECT）。將臨床基本特征按1:1 PSM分析后，兩組分別納入114例患者進(jìn)入研究（表1），男性138例，女性90例，平均年齡（56.8±9.4）歲（35歲-77歲）。生存時(shí)間從手術(shù)日起，截止隨訪時(shí)間為2017年12月31日，平均隨訪時(shí)間（44.7±30.2）個(gè)月（4個(gè)月-129個(gè)月）。

1.2 研究終點(diǎn) 主要研究終點(diǎn)是PFS，次要觀察指標(biāo)為篩查假陽(yáng)性率和總生存期（overall survival, OS）。無(wú)疾病進(jìn)展期定義為：手術(shù)日至首次確診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或未發(fā)生轉(zhuǎn)移的末次隨訪時(shí)間。假陽(yáng)性定義為：PET-CT或BCME既往影像診斷報(bào)告懷疑轉(zhuǎn)移，在隨訪過(guò)程中排除為轉(zhuǎn)移灶?？偵嫫诙x為手術(shù)日至末次隨訪或任何原因死亡時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS Statistics 24進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組資料按1:1傾向性評(píng)分匹配，“卡鉗值”設(shè)為0.02。正態(tài)數(shù)據(jù)用（Mean±SD）表示，率比較采用卡方檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線，組間采用Log-rank（Mantel-Cox）比較。采用單因素Cox回歸分析以及多因素Cox回歸（Forward:LR）生存分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 本研究經(jīng)PSM匹配分析后，共228例Ia期NSCLC納入研究，兩組基本臨床特征無(wú)顯著差異。至末次隨訪時(shí)PET-CT組，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移14例（12.2%），BCME組，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移19例（16.6%），兩組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率無(wú)顯著差異（χ2=0.886,P=0.347），復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位主要發(fā)生在肺、縱隔、骨骼和顱腦。至末次隨訪時(shí)間，26例患者死亡，其中25例發(fā)生腫瘤相關(guān)性死亡（11.0%），1例死于主動(dòng)脈夾層破裂。

2.2 篩查假陽(yáng)性率 PET-CT組出現(xiàn)假陽(yáng)性10例，BCME組出現(xiàn)假陽(yáng)性為8例，兩組篩查的假陽(yáng)率無(wú)顯著差異（χ2=0.241,P=0.623）。

2.3 生存分析 經(jīng)Kaplan-Meier生存分析顯示。PSM匹配分析后，PET-CT組和BCME組的PFS分別為（44.9±27.2）個(gè)月、（44.1±33.1）個(gè)月，兩組PFS無(wú)顯著差異（χ2=1.284,P=0.257）（圖1）。OS分別為（47.1±27.0）個(gè)月、（46.0±33.1）個(gè)月。通過(guò)Cox單因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤分期是PFS的危險(xiǎn)因素（P=0.044）。Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤分期是PFS的風(fēng)險(xiǎn)因素（P=0.018），且非腺癌相較于腺癌術(shù)后更容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（P=0.036），而選擇篩查方式不是PFS的影響因素（表2）。

表1 患者臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of patients after PSM

圖1 兩組PFS情況。PET-CT組和BCME組比較，兩組PFS無(wú)顯著差異（χ2=1.284,P=0.257）。Fig 1 PFS rates in patients with Ia stage non-small cell lung cancer.PFS was no significant difference in PETCT group compared with BCME group(χ2=1.284, P=0.257).

3 討論

早期肺癌可以治愈，但是2/3的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期[3]。隨著低劑量CT篩查手段在高危人群中的應(yīng)用，越來(lái)越多的早期肺癌結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，降低了肺癌的死亡率[1]。手術(shù)切除是NSCLC治愈主要手段之一，Ia期NSCLC的5年存活率＞75%[4]，在不增加并發(fā)癥發(fā)生率的情況下，每個(gè)病人在根治性手術(shù)切除時(shí)都要行縱隔淋巴結(jié)取樣[5]。18F-FDG PET-CT對(duì)NSCLC患者的篩查有助于臨床醫(yī)生選擇，且患者能從手術(shù)中獲益，但對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的鑒別具有較高的假陽(yáng)性率[6]，本研究中兩組術(shù)前篩查方式均出現(xiàn)一定的假陽(yáng)性率，但兩組假陽(yáng)性率的發(fā)生無(wú)顯著差異，在臨床隨訪過(guò)程中均已排除。2018版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南建議＞8 mm的肺部結(jié)節(jié)推薦PET-CT診斷或組織活檢診斷[7]，隨著目前經(jīng)皮穿刺活檢、支氣管內(nèi)鏡器械和技術(shù)的發(fā)展，術(shù)前病理診斷比較容易，但是篩查指南建議由于腫瘤原因、患者心肺功能異常不能耐受外科手術(shù)治療，或者患者本人不愿意接受外科手術(shù)治療者方可實(shí)施穿刺活檢[2]，筆者建議在明確病理診斷后有條件者行PET-CT篩查。對(duì)于在高危人群中低劑量CT篩查出懷疑肺癌的陽(yáng)性結(jié)節(jié)（Ia期），PET-CT篩查在這部分人群中獲益多少仍不清楚。

本研究對(duì)選用兩種術(shù)前篩查方式患者的PFS作對(duì)比，至截訪日，本研究組死亡26例，其中1例非腫瘤性死亡，因結(jié)局事件數(shù)較少可能會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)過(guò)度擬合，故本研究未將OS納入分析。本組出現(xiàn)疾病進(jìn)展33例，平均出現(xiàn)時(shí)間（30.3±20.8）個(gè)月，基本可以排除因術(shù)前篩查漏診導(dǎo)致PFS的縮短，經(jīng)多因素分析也證明，選擇PET-CT術(shù)前篩查并不一定是PFS的影響因素。T分期較早也可能存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常規(guī)BCME檢查可能會(huì)出現(xiàn)漏診，PET-CT對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和胸腔外轉(zhuǎn)移有更好的診斷效能[8]，若病灶較小，因肝臟、大腦皮髓質(zhì)交接區(qū)代謝較高，易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，相較于常規(guī)篩查略顯不足。上述兩種術(shù)前篩查方式都可能存在漏診，導(dǎo)致篩查的不準(zhǔn)確，本組數(shù)據(jù)顯示篩查漏診的幾率不高，PFS未受篩查方式影響。但是兩種篩查均存在一定假陽(yáng)性率，在臨床中需要謹(jǐn)慎對(duì)待此類病例。

表2 PFS的預(yù)測(cè)因素Tab 2 Univariable and multivariable analyses of predictors of PFS after PSM

綜上所述，通過(guò)本組回顧性數(shù)據(jù)提示，當(dāng)發(fā)現(xiàn)肺部可疑Ia期肺癌時(shí)，選擇PET-CT和BCME進(jìn)行術(shù)前全身篩查均能達(dá)到臨床需求，篩查后患者的PFS無(wú)顯著差異，在臨床抉擇過(guò)程中需進(jìn)行個(gè)體化選擇。