單藥化療與靶向治療對(duì)80歲及以上晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及安全性分析

孔 冰，孔 明，高 原

山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院 胸外科(濟(jì)南250022)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，是人類主要的腫瘤致死原因[1]。大約80%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[2]，并且40%～50%患者初始診斷即為晚期[3]。隨著人口老齡化，老年肺癌發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，且新發(fā)肺癌患者中大約有50%的患者年齡在70歲以上[4]。老年患者常合并多種慢性病，體力狀態(tài)評(píng)分較低，對(duì)治療的耐受性較差[5]。回顧性研究[6]報(bào)道，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療可明顯延長對(duì)70歲以上NSCLC患者的生存期。另有研究[7-8]顯示，針對(duì)單藥化療或靶向治療，如表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermis growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)對(duì)70歲以上NSCLC患者療效相當(dāng)，均可作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但上述臨床研究鮮有涉及80歲及以上患者，針對(duì)該人群NSCLC患者的用藥方案尚未明確。因此，本研究通過回顧性研究分析山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院98例80歲及以上晚期NSCLC患者的臨床資料，分析單藥化療與靶向治療對(duì)80歲及以上晚期NSCLC的療效與安全性，為該年齡階段患者尋求合理的治療方案以延長生存期，提高生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2012年12月至2016年12月山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院80歲及以上NSCLC患者98例，年齡(83.8±3.1)歲，其中，男67例，女31例。入選標(biāo)準(zhǔn)：1)80歲及以上，病理確診為IIIB或IV期 NSCLC；2)既往未行化療；3)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，CT掃描至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶；4)ECOG評(píng)分0～2分；5)無明顯化療禁忌及靶向藥物使用禁忌；6)預(yù)期壽命至少4個(gè)月；7)治療前均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]： 1)心腦血管疾病患者；2)肝、腎功能疾病且有合并其他惡性腫瘤患者；3)中途失訪患者。

1.2 方法

患者接受單藥化療共45例為A組，包括注射鹽酸吉西他濱[澤菲，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司(H20030105)，1 000 mg/m2，d1，iv.drip，每3周重復(fù)]治療者23例(51.1%)；注射培美曲塞二鈉[賽珍，齊魯制藥有限公司(H20060672)，500 mg/m2，d1，iv.drip，每3周重復(fù)]治療者15例(33.3%)；注射多西他賽多西他賽[艾素，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司(H20020543)，75 mg/m2， d1，iv.drip，每3周重復(fù)]治療者7例(15.6%)。A組患者均用藥4～6周期?；颊呓邮馨邢蛑委煿?3例為B組，且均為EGFR突變患者，其中口服吉非替尼片[易瑞沙，AstraZeneca UK Limited (H20090759)，250 mg/d，1 片/d，治療者35例(66.0%)；口服厄洛替尼片[特羅凱，上海羅氏制藥有限公司(J20120060)，150 mg/d，1 片/d，治療者18例(34.0%)。B組患者持續(xù)用藥，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究隨訪起點(diǎn)為患者出院當(dāng)天開始，采用電話和門診隨訪，記錄兩組患者死亡時(shí)間[8],主要終點(diǎn)為疾病進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間即無進(jìn)展生存期(PFS)和患者死亡或末次隨訪的時(shí)間即總生存期(OS)。末次隨訪時(shí)間為2016年12月，隨訪時(shí)間中位數(shù)為39個(gè)月(24～60個(gè)月)。療效分析指標(biāo)為客觀緩解率(RR)和疾病控制率(DCR)。按WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]來評(píng)價(jià)：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。客觀緩解率(RR)=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。不良反應(yīng)按照NCI-CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料采用例數(shù)(%)描述，組間比較采用2檢驗(yàn)或連續(xù)性校正2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；定量資料采用描述，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。兩組間OS和PFS采用Kaplan-Meier 曲線描述生存過程，組間比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α除特別說明外均設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組患者的基本資料包括性別、年齡、分期、ECOG評(píng)分、體重減輕(≥5%)和吸煙狀態(tài)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；從組織學(xué)類型看， A組患者組織學(xué)分類與B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

組別nECOG評(píng)分/分體重減輕(≥5%)吸煙狀態(tài)012是否現(xiàn)在吸煙以前吸煙從不吸煙A組452 (4.4)35 (77.8)8 (17.8)37 (82.2)8 (17.8)23 (51.1)12 (26.7)10 (22.2)B組535 (9.4)42 (79.2)6(11.3)43 (81.1)10 (18.9)29 (54.7)16 (30.2)8 (15.1)t/Z/2-0.2180.0190.838P 0.8270.8900.658

2.2 療效分析

A、B兩組病情轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為等級(jí)資料，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者RR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 療效分析[n(%)]

2.3 生存分析

A組中位PFS為5個(gè)月，B組為8個(gè)月， B組明顯長于A組(P<0.05)。兩組中位OS分別為9個(gè)月和19個(gè)月， B組明顯長于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1～2)。

圖1 兩組PFS生存曲線

2.4 安全性

兩組患者均耐受良好，A組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率(62.2%)高于B組的不良反應(yīng)發(fā)生率(17.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.419，P=0.036)(表3)。

表3 Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)[n(%)]

注：*采用連續(xù)性校正2檢驗(yàn)

3 討論

探討肺癌的有效治療方案是當(dāng)前業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)，既往臨床研究尚未包含80歲及以上晚期NSCLC的合理治療方案[8，10]，研究此年齡段NSCLC患者合適的治療方案是臨床有待解決的問題[11]。本研究對(duì)比分析EGFR-TKI藥物和單藥化療一線用于80歲及以上晚期NSCLC的療效、生存期及安全性，結(jié)果提示，EGFR-TKI藥物較單藥化療可延長患者生存期，不良反應(yīng)較少，一定程度上提高患者生活質(zhì)量，為該類人群NSCLC的治療方案提供科學(xué)參考。

當(dāng)前，分子靶向治療針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特殊性質(zhì)，具有良好的抗腫瘤特性，并減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷[9-11]。研究[9，12-13]報(bào)道，大約40%～85% NSCLC患者的肺癌組織有EGFR表達(dá)或高表達(dá)，此類患者腫瘤進(jìn)展迅速，對(duì)放、化療不敏感，且預(yù)后較差。EGFR-TKI藥物吉非替尼和厄洛替尼是常見用于晚期NSCLC患者的治療，不良反應(yīng)較少，一定程度上提高患者的生活質(zhì)量[13-15]。臨床上，多數(shù)80歲及以上晚期NSCLC患者經(jīng)常因主觀原因拒絕化療或因客觀原因不適宜化療[14]，分子靶向藥物成了這類人群的新選擇。本研究結(jié)果顯示，靶向治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療比化療明顯延長PFS和OS，這與OPTIMAL試驗(yàn)[13]結(jié)果一致。

對(duì)于不良反應(yīng)，單藥化療組不良反應(yīng)的發(fā)生率高于靶向治療組。靶向治療組患者的主要不良反應(yīng)為皮疹，其中有3例患者為Ⅲ度皮疹，但患者耐受良好，生活質(zhì)量未明顯受影響。本研究多因素分析顯示，患者ECOG評(píng)分與生存期強(qiáng)烈相關(guān)，這與既往研究[16-18]結(jié)果一致。結(jié)合本研究結(jié)果，推薦ECOG評(píng)分<2 分的老年患者接受較為積極的治療。對(duì)于EGFR野生型患者，可接受單藥化療；對(duì)于EGFR突變的患者則應(yīng)將EGFR-TKI藥物作為首選治療方案[18-20]。因副反應(yīng)較少，EGFR-TKI藥物可明顯提高患者生活質(zhì)量。因此，EGFR-TKI相對(duì)單藥化療更適合于80歲及以上EGFR突變的晚期NSCLC患者。

在本研究條件下，與單藥化療相比，EGFR-TKI藥物靶向治療對(duì)80歲及以上晚期NSCLC患者有更長的PFS和OS獲益，不良反應(yīng)輕微，患者耐受良好。因此，靶向治療可作為不能耐受化療的80歲及以上晚期NSCLC患者的治療方案之一。