高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療的初步研究

鐘良志 陳露 李光輝

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院/全軍腫瘤診治研究所，重慶 400037)

膠質(zhì)瘤是指起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，WHO分類(lèi)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，其中Ⅲ、Ⅳ級(jí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤(high grade glioma, HGG)。目前，HGG的規(guī)范/標(biāo)準(zhǔn)治療方案為以手術(shù)為主，輔以放療、化療等綜合治療[1]；術(shù)后放療可殺滅及抑制殘余腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)患者復(fù)發(fā)時(shí)間及生存期，分割外放療是HGG的標(biāo)準(zhǔn)療法，隨著精確放療技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，創(chuàng)造了術(shù)后放療新的臨床認(rèn)識(shí)，也成為了目前放療技術(shù)的主流，人們?cè)贖GG的精確放療也做了大量的探索，但療效仍維持在較低水平[2-3]；膠質(zhì)瘤具有原位復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，距原發(fā)灶2 cm的范圍之內(nèi)是高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，如何優(yōu)化局部放療方案以提高放療療效是目前研究的熱點(diǎn)也是難點(diǎn)，近年來(lái)，關(guān)于HGG術(shù)后行同期推量調(diào)強(qiáng)放療(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy, SIB- IMRT)的文獻(xiàn)報(bào)道顯示：SIB-IMRT技術(shù)在盡可能保護(hù)周?chē)＝M織的同時(shí)可進(jìn)一步提高腫瘤劑量，顯示出明顯的生存優(yōu)勢(shì)，甚至正在改變高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的復(fù)發(fā)模式[4]。本文作者在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療采用低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(low-fractionated simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy, Lf-SIB-IMRT)做了一定的探索，并對(duì)療效及其預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、一般資料

自2013年8月至2016年3月，我科共治療37例經(jīng)手術(shù)后病理檢查及免疫組化證實(shí)的高級(jí)別腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤(WHO Ⅲ級(jí)/Ⅳ級(jí))[5]患者，其中Ⅲ級(jí)18例，Ⅳ級(jí)19例，男27例，女10例，中位年齡46歲(范圍：21～68歲)；其中8例患者手術(shù)為部分切除，29例患者手術(shù)為全部切除，所有患者KPS評(píng)分>70分。所有患者術(shù)后放療均采用低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)。留取患者術(shù)前及術(shù)后72 h內(nèi)頭顱MRI(平掃加增強(qiáng))影像學(xué)資料(刻錄光盤(pán)，靶區(qū)勾畫(huà)融合定位CT參考使用)。其中有29例患者接受了同步替莫唑胺(TMZ)化療，22例接受了輔助替莫唑胺(temozolomide, TMZ)化療。

二、計(jì)劃設(shè)計(jì)

1.體位固定及CT掃描：患者于手術(shù)后2～6 w內(nèi)行CT模擬定位，體位固定采用平仰臥雙手自然平放與身體平行，個(gè)體化U型熱塑面膜頭架固定制作頭部固定面罩，待熱塑面膜完全冷卻后，行帶面膜的頭部螺旋CT掃描(西門(mén)子Biograph 16排螺旋CT，層厚3 mm連續(xù)掃描，平掃加增強(qiáng)(對(duì)增強(qiáng)禁忌證者予平掃)，范圍：頭頂頭皮上2 cm至C2椎體下緣) ，圖像數(shù)據(jù)經(jīng)內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)導(dǎo)至Varian Eclipse 8.6逆向調(diào)強(qiáng)放射治療計(jì)劃系統(tǒng)工作站進(jìn)行圖像重建。

2.靶區(qū)定義及勾畫(huà)[6]：將患者術(shù)前及術(shù)后頭顱MRI與定位CT圖像按腦組織進(jìn)行融合，于平掃CT圖像上參考其他影像學(xué)資料進(jìn)行逐層靶區(qū)勾畫(huà)，靶區(qū)定義采用本研究制定方法進(jìn)行勾畫(huà)，靶區(qū)定義如下：GTV(gross tumor volume)：增強(qiáng)MRI顯示的強(qiáng)化區(qū)域(需包括術(shù)后瘤區(qū)殘腔)及T2 Flair顯示的高信號(hào)區(qū)域；CTV1(clinical target volume 1)：首先由GTV外擴(kuò)1 cm獲得，并在此基礎(chǔ)上根據(jù)正常組織結(jié)構(gòu)做適當(dāng)修改，應(yīng)考慮將原瘤床區(qū)全部包括在內(nèi)；CTV2(clinical target volume 2)：由GTV外擴(kuò)2.5～3.0 cm獲得，并在此基礎(chǔ)上做適當(dāng)修改，盡可能避開(kāi)腦干、海馬、皮膚等重要器官；PTV(plan target volume)：包括PGTV(PTV-G)、PCTV1(PTV-C1)、PCTV2(PTV-C2)，分別由以上靶區(qū)外擴(kuò)3 mm獲得，并在此基礎(chǔ)上做適當(dāng)修改，避開(kāi)腦干、海馬、皮膚等重要器官。

3.計(jì)劃設(shè)計(jì)及治療：計(jì)劃設(shè)計(jì)采用Varian Eclipse 8.6逆向調(diào)強(qiáng)放射治療計(jì)劃系統(tǒng)制定動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)放射治療計(jì)劃，劑量給定：PGTV 64 Gy，PCTV 160 Gy，PCTV 254 Gy，共分27次完成，1次/d，5次/w，6 w內(nèi)完成治療，單次劑量分別為：2.37 Gy、2.22 Gy、2.00 Gy。計(jì)劃滿足以下條件者視為合格：各靶區(qū)≥95%等劑量曲線包繞，且≥110% 處方劑量的體積<10%，靶區(qū)外正常組織最大接受劑量<110%處方劑量，<95%處方劑量的體積<5%，腦干Dmax<54 Gy，晶體Dmax<5 Gy，海馬劑量限制參考：健側(cè)海馬Dmax<12 Gy，根據(jù)具體情況可酌情放寬至20～24 Gy，患側(cè)海馬Dmax<24 Gy、Dmean<12 Gy。計(jì)劃由Varian Trilogy直線加速器(6MV-X線)執(zhí)行，首次治療前均行CBCT(cone beam computerized tomography)驗(yàn)證，位置校正后且誤差在可接受范圍內(nèi)方可實(shí)施治療，而后每周一次CBCT驗(yàn)證，保證治療靶區(qū)位置精確性。同步替莫唑胺[TMZ，Orion Corporation(芬蘭)(S-P Labo N.V.分裝)]化療方案[7]：75 mg/m2/qd·42 d；輔助化療方案：同步放化療后4 w開(kāi)始行6周期替莫唑胺單藥輔助化療，起始劑量為150 mg/m2/qd·5 d，然后停藥23 d，28 d為一周期，從第2周期開(kāi)始，根據(jù)前一周期不良反應(yīng)，劑量可增至200 mg/m2/qd·5 d或減至100 mg/m2/qd·5 d。放/化療期間根據(jù)患者反應(yīng)情況行對(duì)癥(脫水、止吐等)治療[8-9]。

三、療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)觀察

患者按放療結(jié)束后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、以后視情況每3個(gè)月復(fù)查一次頭顱MRI(平掃加增強(qiáng))檢查，評(píng)價(jià)治療效果，若增強(qiáng)MRI提示原瘤床區(qū)或治療區(qū)域以外出現(xiàn)異常強(qiáng)化灶，并結(jié)合臨床及其他影像學(xué)資料[PWI(perfusion-weighted imaging)、MRS(MR spectroscopic imaging)等]排除假性進(jìn)展，或者經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為腫瘤復(fù)發(fā)，則定義為腫瘤復(fù)發(fā)，影像學(xué)評(píng)價(jià)參照RANO標(biāo)準(zhǔn)[10]。 不良反應(yīng)觀察包括血常規(guī)、肝腎功、胃腸道反應(yīng)等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析，Kaplan-Meier法評(píng)價(jià)無(wú)疾病進(jìn)展生存率、總生存率；Kaplan-Meier (log-rank) 進(jìn)行單因素分析，COX回歸進(jìn)行多因素分析。分析因素包括性別、年齡、病理分級(jí)、手術(shù)方式、是否化療及輔助化療周期等，P值小于0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療療效及結(jié)果分析

隨訪截至2016年12月，中位隨訪時(shí)間為20個(gè)月(范圍：5～40個(gè)月)。研究中有10例患者死亡，1年、2年、3年總生存率分別為81.1%、77.4%、62.1%(見(jiàn)圖1)；14例患者復(fù)發(fā)，1年、2年、3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率分別為71.0%、64.5%、38.7%(見(jiàn)圖2)。

全組患者行單因素分析，結(jié)果提示：年齡、病理分級(jí)、是否同步替莫唑胺與OS相關(guān)(P值分別為：0.021、0.004、0.022，見(jiàn)表1)。

全組患者行多因素分析，結(jié)果提示：是否同步替莫唑胺、病理分級(jí)與OS相關(guān)(見(jiàn)表2)。

二、Ⅲ/Ⅳ級(jí)分組比較結(jié)果

19例Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤患者中有9例死亡，1年、2年和3年總生存率分別為63.2%、56.1%、42.1%，18例Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤患者中因只有1例死亡，無(wú)法計(jì)算總生存率(圖3)；共計(jì)有5例Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤患者復(fù)發(fā)，1年、2年無(wú)疾病進(jìn)展生存率分別為83.3%、64.5%，9例Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤患者復(fù)發(fā)，1年、2年和3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率分別為57.4%、50.2%、25.1%(圖4)。

表1 全組患者PFS及OS單因素分析結(jié)果 [n(%)]

Tab 1 PFS and OS single factor analysis results of all the patients [n(%)]

FactorPatients (n=37)PFS (P)OS (P) Sex Male27(73.0)0.8620.923 Female10(27.0) Age <5527(73.0)0.1070.021 ≥5510(27.0) Pathology grade Ⅲ18(48.6)0.1010.004 Ⅳ19(51.4) Type of resection Complete resection29(78.4)0.5680.068 Partial resection8(21.6) Concurrent TMZ Yes29(78.4)0.3260.022 No8(21.6) Adjuvant TMZ Yes22(59.5)0.9340.082 No15(40.5)

表2 全組患者OS多因素分析(COX回歸模型)

Tab 2 All overall survival in patients with multiple factor analysis (COX regression model)

FactorBWaldSig.Exp (B)95%CI for Exp(B)LowerUpper Concurrent TMZ-1.9697.6850.0060.1400.0350.562 Pathology grade-2.9306.8170.0090.0530.0060.482

圖1 患者總生存率曲線

Fig 1 Overall survival curves of patients

圖2 患者無(wú)疾病進(jìn)展生存率曲線

Fig 2 Progression-free survival curves of patients

圖3 Ⅲ/Ⅳ級(jí)總生存率比較

Fig 3 Comparison of OS of Grade Ⅲ/Ⅳ gliomas

圖4 Ⅲ/Ⅳ級(jí)無(wú)進(jìn)展生存率比較

Fig 4 Comparison of PFS of Grade Ⅲ/Ⅳ gliomas

三、不良反應(yīng)

急性不良反應(yīng)參照放射腫瘤協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)和歐洲癌癥研究治療中心(European Organization for Research and Treatment of Cance, EORTC)的放射治療毒性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[11]。顱內(nèi)壓增高(如頭昏、頭痛等)、消化道反應(yīng)(如惡心、嘔吐及食欲減退等)及骨髓抑制是同步放化療期間最為常見(jiàn)的急性不良反應(yīng)，且多為1～2級(jí)(13/37, 35%)，3級(jí)以上較少發(fā)生(2/37, 0.05%)，本研究中未發(fā)生4級(jí)以上急性不良反應(yīng)，以上不良反應(yīng)經(jīng)積極對(duì)癥處理后癥狀均可緩解，全組患者均按時(shí)完成計(jì)劃放療。

隨訪期間，有1例患者(右側(cè)顳葉，Ⅲ級(jí))在第4次復(fù)查頭顱MRI(平掃加增強(qiáng)，放療后第9個(gè)月，患者出現(xiàn)左側(cè)上肢麻木伴偶發(fā)輕度頭昏頭痛癥狀)時(shí)出現(xiàn)右側(cè)顳頂葉、側(cè)腦室旁區(qū)片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2、T2flair高信號(hào)影伴不規(guī)則、線狀強(qiáng)化及周?chē)[；復(fù)查波譜分析(MRS)提示：右側(cè)顳葉側(cè)腦室旁病灶區(qū)LL峰較左側(cè)顳葉正常腦實(shí)質(zhì)區(qū)明顯升高，病灶區(qū)Ch(choline)、Cr(creatinine)、NAA(naphthalene acetic acid)峰均較左側(cè)正常腦實(shí)質(zhì)區(qū)降低，右側(cè)Ch/Cr、Ch/NAA、Cr/NAA值較左側(cè)大，右側(cè)NAA/Ch、NAA/Cr值較左側(cè)小，右側(cè)顳葉側(cè)腦室旁病灶區(qū)Ch峰較Cr、NAA峰高；經(jīng)組織多學(xué)科討論(multi-disciplinary team, MDT[12]：主要包括神經(jīng)外科、放射科、腫瘤放療科、病理科等專(zhuān)家團(tuán)隊(duì))后考慮局部復(fù)發(fā)伴放射性壞死，予積極對(duì)癥支持治療，目前仍在進(jìn)一步觀察隨訪治療中。

至截稿時(shí)間暫未發(fā)現(xiàn)其他患者發(fā)生后期放射性腦壞死。

討 論

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤中最為常見(jiàn)的瘤種，確切病因、誘發(fā)因素等目前仍不清楚[13]。手術(shù)聯(lián)合放療和(或)化療是目前高級(jí)別膠質(zhì)瘤(high grade glioma, HGG, WHO Ⅲ級(jí)/Ⅳ級(jí))的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。局部復(fù)發(fā)是高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤治療失敗的主要原因，顱外轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅0.4%～0.5%[14]，如何優(yōu)化局部治療方案(包括手術(shù)及放療等)是目前研究的重點(diǎn)也是難點(diǎn)之一。

術(shù)后輔助放/化療可明顯提高高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但總體治療療效仍處在較低水平。隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，IMRT/IGRT技術(shù)越來(lái)越多的運(yùn)用于腦膠質(zhì)瘤術(shù)后的輔助放療中，既往國(guó)內(nèi)外研究報(bào)告[2,15]提示：IMRT組的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率均高于普通放療組。李健等[16]采用SIB-IMRT技術(shù)(處方劑量設(shè)置為GTV 60 Gy/25次、CTV 50 Gy/25次、PTV 45 Gy/25次)治療26例惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的研究結(jié)果顯示：1、2年生存率為61.5%和15.4%，1、2年無(wú)疾病進(jìn)展生存率為15.3%和8.1%，薛強(qiáng)[17]采用相同處方劑量方案(未設(shè)置PTV)治療94例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，結(jié)果為：1年、2年和3年總生存率分別為81.1%、57.1%和30.7%，1年、2年和3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率分別為65.3%、40.0%、11.8%，國(guó)外Iuchi等[15]的類(lèi)似研究結(jié)果1、2年生存率分別為71.4%和53.6%。本研究采用低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，結(jié)果顯示患者1年、2年和3年總生存率達(dá)到81.1%、77.4%、62.1%，1年、2年和3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率達(dá)到71.0%、64.5%、38.7%，結(jié)果明顯好于以上研究，反應(yīng)出本研究劑量方案具有的優(yōu)勢(shì)及可行性，但不排除以下因素對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的協(xié)同影響：①本研究全組患者采用統(tǒng)一的處方劑量設(shè)置，方案統(tǒng)一；②本研究組患者中行同步放化療例數(shù)較多(29/37)，單因素分析顯示，同步替莫唑胺化療與OS相關(guān)(P=0.022)；③本研究組患者中手術(shù)全切比例較高(78.4%, 29/37)，術(shù)后放療腫瘤負(fù)荷??；④樣本量不足可能導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚。

全組患者單因素分析顯示，年齡、病理分級(jí)、是否同步替莫唑胺與OS相關(guān)(P值分別為：0.021、0.004、0.022)，多因素分析提示，是否同步替莫唑胺、病理分級(jí)與OS相關(guān)，結(jié)果與國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道結(jié)果相似[4,6,13]，但本研究結(jié)果未顯示出手術(shù)方式(切除程度)與預(yù)后相關(guān)(P=0.068)，分析原因可能為：①全組患者手術(shù)全切與未全切患者比例相差較大(29 ∶8)，可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不明顯(P=0.068)；②樣本量不足導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚。Ⅲ/Ⅳ級(jí)分組比較結(jié)果顯示，Ⅲ級(jí)患者預(yù)后(PFS及OS)明顯好于Ⅳ級(jí)患者，這與腫瘤本身的生物學(xué)特性相符，本研究采用統(tǒng)一放療劑量，對(duì)于Ⅳ級(jí)患者來(lái)說(shuō)，進(jìn)一步提高局部放療劑量或者改變分割模式能否提高患者的療效，尚需相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。

不良反應(yīng)方面，全組患者無(wú)4級(jí)以上急性不良反應(yīng)，多為1～2級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理均可緩解，隨訪期間只有1例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)伴放射性壞死，暫未發(fā)現(xiàn)有發(fā)生后期放射性腦壞死患者。

綜上所述，低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤能夠獲得理想的近期臨床療效，且不良反應(yīng)耐受度好，是一種有效的治療方式；患者年齡、病理分級(jí)、是否同步替莫唑胺化療是重要的預(yù)后因素。條件所限，本研究組患者M(jìn)GMT(methylguanine methyl transferase)基因啟動(dòng)子甲基化及IDH1/IDH2(isocitrate dehydrogenase 1/2)基因突變狀態(tài)等情況不明，尚需進(jìn)一步納入研究[1,4,18-19]；與其他放療技術(shù)相比的有效性仍須大宗的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)；對(duì)于復(fù)發(fā)患者的后續(xù)治療，建議開(kāi)展MDT或參加臨床試驗(yàn)[12,20]。