淺述頭孢曲松鈉生產(chǎn)及色級的關(guān)系

韓曉鵬

摘 要：頭孢曲松鈉也是抗生素類的一種，它主要是頭孢菌素多次分解之后的產(chǎn)物，在臨床醫(yī)學(xué)中屬于常用抗生素類藥物。其與人們的身體健康息息相關(guān)，因此人們對于其生產(chǎn)質(zhì)量尤為關(guān)注。目前我國的頭孢曲松鈉生產(chǎn)工藝相對比較完善，各項要求符合生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是其色級卻不夠穩(wěn)定，這樣就使得頭孢曲松鈉的整體質(zhì)量受到了影響，從而使得企業(yè)蒙受損失。要想解決這個問題，就要對生產(chǎn)工藝參數(shù)進行重新設(shè)定，改善生產(chǎn)條件，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，從而保障色級的穩(wěn)定。

關(guān)鍵詞：頭孢曲松鈉；頭孢曲松鈉工藝；正交設(shè)計；優(yōu)化試驗；工藝設(shè)計；色級

頭孢曲松鈉是一種常用類抗生素，主要應(yīng)用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染以及腹腔感染等。其對于腸桿菌科細(xì)菌具有強大的活性。目前，針對這種藥物的生產(chǎn)工藝較為完善，在質(zhì)量上有較高的保障。但是這種藥物的色級相對不夠穩(wěn)定，而且隨著時間的推移，色級不穩(wěn)定的趨勢也會逐漸加大，這樣就使得頭孢曲松鈉無法滿足人們的需要，要想解決這個問題，首先就要從生產(chǎn)工藝上下手，重新設(shè)定工藝參數(shù)，保障色級的穩(wěn)定，以保障企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量。

1、結(jié)構(gòu)式

頭孢曲松鈉（CeftriaxoneSodium）[6R[6A，7B（Z）]]-3-[[（1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫代]甲基]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亞氨基）乙?；鵠氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物分子量為576.56。分子式C18H17N8NaO7S3。

2、簡要介紹

頭孢曲松鈉在臨床中主要應(yīng)用與敏感菌感染的腦膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染、腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、淋病、肝膽感染、外科創(chuàng)傷，敗血癥及生殖器感染等。已作為治療淋病的第一線藥物。

通常這種藥物的物理性狀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，其具有無臭的特點。頭孢曲松鈉能夠在水中輕易的溶解，溶解度較高，但是在甲醇中卻只有很少的溶解量，而在乙醚或者是氯仿中卻輕易不會溶解，溶解量幾乎為零。

3、頭孢曲松鈉的工藝設(shè)計

3.1 頭孢曲松鈉的制備工藝

由頭孢曲松鈉的結(jié)構(gòu)式可以看出，是由7-氨基頭孢烷（7-ACA）母核，硫代三嗪雜環(huán)和氨噻肟側(cè)鏈三部分構(gòu)成，故該品種可以看做是由7-ACA分別與后兩者縮合而得，這也就使得在理論上頭孢曲松鈉有兩條經(jīng)典合成路線：第一條是以7-ACA為原料，先進行7位氨噻肟雜環(huán)N-酰代反應(yīng)，再進行三位三嗪雜環(huán)取代（簡稱“先7位后3位”）；第二條是以7-ACA為原料，先經(jīng)歷三位三嗪雜環(huán)取代，再進行7位側(cè)鏈氨噻肟雜環(huán)的N-酰代反應(yīng)（簡稱“先3位后7位”）?！跋?位，后3位”的合成路線是一條經(jīng)典的反應(yīng)路線，具有簡潔方便的特點，在理論上無懈可擊，但在實際應(yīng)用中存在許多缺點。

3.2 原料

頭孢曲松鈉粗品（含量>98%，類白色，哈藥總廠121車間生產(chǎn)）；甲醇（含量>99.5%，無色透明，天津科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心）；活性炭（黑色粉末，云合炭業(yè)有限公司）。

3.3 儀器

電子天平；增利電動攪拌器；微型循環(huán)真空泵；真空干燥箱；干燥滅菌器；玻璃儀器

3.4 試驗過程

將符合采購標(biāo)準(zhǔn)的頭孢曲松鈉粗品加入到常溫去離子水中，邊攪拌邊加，待溶液全部澄清后加入乙二胺四乙酸二鈉和亞硫酸氫鈉，完全溶解后加入甲醇，再加入活性炭，脫色30分鐘，用布氏漏斗抽濾，用去離子水洗炭餅，合并濾液和洗液，用丙酮滴混合液至微混，加入晶種引晶，養(yǎng)晶30分鐘，繼續(xù)滴丙酮至工藝用量，再養(yǎng)晶30分鐘，抽料，用丙酮洗兩次，邊攪動結(jié)晶液邊抽濾，抽干后將頭孢曲松鈉晶體放入玻璃盤內(nèi)，用取樣勺壓碎放入真空干燥箱內(nèi)干燥8小時，取樣送化驗室測水份色級和純度。

4、實驗部分和實驗過程

4.1 前期條件篩選

從上述的實驗過程可以看出，頭孢曲松鈉的色級在控制方面相對比較簡單，無較大的難度系數(shù)，而且實驗操作比較簡潔，但是色級的穩(wěn)定性卻沒有保障，很多時候，頭孢曲松鈉的色級都處于一種失衡的狀態(tài)，而之所以出現(xiàn)這種問題，最根本的原因就在于生產(chǎn)工藝操作不當(dāng)。經(jīng)過各項研究可知，影響頭孢曲松鈉色級穩(wěn)定性的主要因素包括：加炭量、炭脫時間以及亞硫酸氫鈉的加入量，

將影響色級的三個因子，分別做小試，可以看出：活性炭的量越大色級越低，炭脫時間越長色級越低，亞硫酸氫鈉用量越大色級越低。

4.2 試驗設(shè)計

用三個因子的變量分別組合進行正交設(shè)計，優(yōu)化試驗，選擇最佳工藝路線和最佳組合。

5、相關(guān)問題討論

5.1 頭孢曲松鈉的合成過程對頭孢曲松鈉的色級是否有影響

一般來說，頭孢曲松鈉在進行合成工序時，需要準(zhǔn)備的材料比較多，而且需要的技術(shù)水平比較高，因此具有較高的復(fù)雜性。在合成的過程中，原輔料的質(zhì)量決定了合成成品的質(zhì)量，所以要注意選擇高質(zhì)量的原輔料。在合成的過程中，最重要的原輔料就是7-ACT。7-ACT的含量越高，水分越少，則說明頭孢曲松鈉的色級越好，相反則色級越差。

5.2 溫度在頭孢曲松鈉的重結(jié)晶過程中的作用？

頭孢曲松鈉在水中溶解度很大，但與溫度有一定關(guān)系溫度太低，使得頭孢曲松鈉的收率偏低，這在生產(chǎn)中是不可取的；而溫度過高，增加色級，而結(jié)晶過程是一個放熱過程，最初形成的晶核很小，經(jīng)過養(yǎng)晶的過程，晶核不斷地吸引壯大，形成有規(guī)律的晶型；如果不控制結(jié)晶過程的溫度，溫度升的過快過高，就會使頭孢曲松鈉分解產(chǎn)生副產(chǎn)物，溫度在重結(jié)晶過程中很重要。

5.3 炭在頭孢曲松鈉重結(jié)晶過程的重要性

炭在頭孢曲松鈉重結(jié)晶過程中起著舉足輕重的作用，炭有吸附作用，可以吸附雜質(zhì)，降低雜質(zhì)帶來的顏色。

6、結(jié)語

綜上所述，頭孢曲松鈉色級的穩(wěn)定性，與各個方面的因素有著密切的關(guān)系，尤其是與頭孢曲松鈉的合成、炭以及溫度的關(guān)系尤為密切。而主要影響頭孢曲松鈉穩(wěn)定性的因素為加炭量、炭脫時間以及亞硫酸氫鈉的加入量，想要保障色級的穩(wěn)定，最主要的就是完善生產(chǎn)工藝，將細(xì)節(jié)方面進行改善，大力優(yōu)化生產(chǎn)工藝，從而保障生產(chǎn)的質(zhì)量，為企業(yè)增加效益。

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