呼吸道細(xì)菌性感染及耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

孫冶 ，李新鳴，佟文英 ，焦文靜 ，何春英 ，肖純凌 *

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室，遼寧 沈陽 110034；2.遼寧省環(huán)境污染與微生態(tài)重點實驗室；3.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2014級9班；4.醫(yī)學(xué)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院高職檢驗專業(yè)2016級1班）

呼吸道感染是一種常見的感染性疾病，多因病原體入侵而引起，目前大量的文獻(xiàn)報道已證實人體上呼吸道有需氧菌、兼性需氧菌及厭氧菌定植，在數(shù)量和種類上維持相對穩(wěn)定的狀態(tài)［1］。與上呼吸道相比，一般認(rèn)為下呼吸道基本保持著無菌狀態(tài)，但Hilty等［2］研究發(fā)現(xiàn)，肺部也生存著豐富的菌群。呼吸道黏膜表面定居著大量的細(xì)菌，主要是厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和梭桿菌門等，群體之間通過感應(yīng)系統(tǒng)和局部產(chǎn)生的抗微生物多肽調(diào)節(jié)細(xì)菌種類和數(shù)量，保持動態(tài)平衡，與機(jī)體和平共處［3］。一般情況下，正常菌群不會致病，受機(jī)體活動影響的同時，也參與和影響機(jī)體的免疫功能，然而呼吸道是與外界相通的，直接暴露在外環(huán)境中，一旦體內(nèi)環(huán)境中致病菌群增多，將破壞呼吸道菌群的平衡進(jìn)而導(dǎo)致呼吸道感染［4］。

上呼吸道感染簡稱上感，包括普通感冒、咽喉炎、咽峽炎、扁桃體炎等，通常是由病毒引起的［5］；下呼吸道感染最常見是由細(xì)菌引起的［6］，包括急性氣管炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺炎等。隨著抗生素的大量使用，耐藥致病菌不斷地出現(xiàn)，現(xiàn)將呼吸道細(xì)菌性感染疾病及耐藥性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 呼吸道感染常見的細(xì)菌

鄺健強(qiáng)［7］對2014至2016年從南海經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)人民醫(yī)院收治的240例呼吸道感染患者研究發(fā)現(xiàn)，分離出的致病菌中銅綠假單胞菌（P.aeruginosa）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）以及金黃色葡萄球菌（S.aureus，SA）是最為常見的感染菌株類型。葉霞等［8］對2013年1月至2014年12月老年疾病治療中心的568例呼吸道感染病例進(jìn)行了分析研究，發(fā)現(xiàn)以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）、大腸埃希菌（E.coli）及SA為主要的細(xì)菌感染類型。以上研究調(diào)查表明銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌及SA為主要的呼吸道感染致病菌。

1.1 銅綠假單胞菌 銅綠假單胞菌又稱綠膿桿菌，是假單胞菌的代表菌種，為革蘭陰性桿菌，好氧、廣泛存在于自然界中，是臨床感染的常見致病菌，也是下呼吸道感染的常見致病菌之一［9］。銅綠假單胞菌菌體生長在普通培養(yǎng)基上可以產(chǎn)生水溶性色素，在血平板上培養(yǎng)有透明溶血環(huán)；菌體在鏡下觀察呈細(xì)長、成對或短鏈狀排列；具有氧化酶陽性、分解葡萄糖、產(chǎn)酸不產(chǎn)氣等生理生化特征。在人體抵抗力低下時引起呼吸道感染，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，廣泛持續(xù)使用碳青霉烯類的美羅培南、慶大霉素、哌拉西林和3代頭孢菌素類頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢吡肟及頭孢噻肟治療銅綠假單胞菌所引起的感染，耐藥性產(chǎn)生顯著性增強(qiáng)［9-11］，因此對銅綠假單胞菌的治療、監(jiān)控和防范勢在必行。

1.2 SA SA隸屬于葡萄球菌屬，革蘭陽性菌的代表，可引起許多嚴(yán)重的感染，例如食源性食物中毒、心包炎、腦膜炎、膿毒敗血癥及肺炎等［12］。SA是人類化膿性感染中最常見的病原菌，引起局部化膿性感染，在呼吸道感染中可引起肺炎。SA的致病力取決于它產(chǎn)生的毒素，主要產(chǎn)生溶血毒素、殺白細(xì)胞素、腸毒素、表皮剝脫毒素、毒性休克綜合征毒素以及血漿凝固酶［13］。近些年隨著抗生素的廣泛使用，SA感染幾率也呈現(xiàn)逐年增多的趨勢，從而導(dǎo)致SA耐藥率和多重耐藥性逐年升高。隨著對SA耐藥菌的廣泛關(guān)注和研究，發(fā)現(xiàn)了一些耐藥性強(qiáng)、毒力高的耐藥型SA，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA），這給治療和預(yù)防SA感染帶來了極大的困難，已引起了臨床醫(yī)生的高度關(guān)注［14］。

1.3 肺炎克雷伯菌 德國病理學(xué)家E.弗里德蘭德于1882年首先對肺炎克雷伯菌進(jìn)行描述，其屬于腸桿菌科，是一類有莢膜的革蘭陰性菌。肺炎克雷伯菌致病性強(qiáng)，可感染人體全身器官特別是對呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)具有嚴(yán)重的損傷，引發(fā)肺炎、腦膜炎、肝膿腫和敗血癥等疾?。?5］。各種抗生素的廣泛使用，加速了肺炎克雷伯菌基因的進(jìn)化，產(chǎn)生出多種致抗生素失活的酶，目前發(fā)現(xiàn)的β-內(nèi)酰胺酶、氨基鈍化酶等可導(dǎo)致肺炎克雷伯菌對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、磷霉素等抗生素產(chǎn)生耐藥性［16］。近些年研究發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌的多重耐藥性逐漸升高，一份臨床統(tǒng)計報告發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌的多重耐藥性占肺炎克雷伯菌總數(shù)的89.24%，對于頭孢他啶、左氧氟沙星、阿米卡星、復(fù)方新諾明等抗生素均有耐藥性［17］。

2 呼吸道細(xì)菌感染導(dǎo)致的嚴(yán)重疾病

一般的呼吸道疾病主要有咳嗽、咳痰、發(fā)熱、咽痛、胸痛、呼吸困難等臨床表現(xiàn)，發(fā)病時可表現(xiàn)出一種或多種臨床癥狀，也有很多情況下癥狀不明顯。呼吸道疾病如果伴隨著復(fù)雜的細(xì)菌性感染甚至是耐藥細(xì)菌的感染，將對患者產(chǎn)生巨大威脅，以下主要闡述一些呼吸道疾病并伴有細(xì)菌感染加重病情的相關(guān)研究。

2.1 慢性阻塞性肺疾?。–OPD） COPD是一種發(fā)病率及病死率較高的慢性肺部疾病，是以氣流阻塞為特征的疾病，常引起支氣管炎和（或）肺氣腫慢性炎癥，隨著病情的加劇可以發(fā)展為肺源性心臟病，嚴(yán)重可致呼吸衰竭，影響全身系統(tǒng)功能［18］。COPD患者臨床多表現(xiàn)為慢性咳嗽，其次為咳痰、氣短、胸悶等癥狀。羅治海［19］研究結(jié)果顯示，由于COPD患者免疫功能下降，患者下呼吸道感染發(fā)生率增高，陽性率達(dá)32.13%，感染的病原菌主要是以革蘭陰性桿菌為主，其檢出率為36.83%，可加重COPD病情的惡化。有研究報道，臨床治療中廣譜抗菌素的廣泛應(yīng)用，使得肺內(nèi)銅綠假單孢菌感染率明顯增加，同時又加速了銅綠假單胞菌耐藥菌的產(chǎn)生，在COPD急性加重期合并銅綠假單孢菌感染時，銅綠假單孢菌不僅攜帶能夠水解青霉素類、廣譜或者超廣譜頭孢菌素類及單環(huán)β-內(nèi)酰胺類藥物的ESBLs基因，還可能攜帶其他種耐藥基因［20］，這增加了COPD治療的難度，使銅綠假單孢菌成為COPD治療最重要的影響因素。

2.2 支氣管哮喘 支氣管哮喘（bronchial asthma）簡稱哮喘，是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾?。?1］。一份調(diào)查顯示，截至2010年，我國成年人哮喘發(fā)病率為1.09%，其中男性患病率為1.17%，女性患病率為1.00%，隨著年齡的增加哮喘患病率也隨之升高，70歲以上年齡組患病率高達(dá)4.10%［22］。支氣管哮喘發(fā)病原因有2種：一是機(jī)體內(nèi)在的致病因素，即生物遺傳因素或者心理遺傳因素；二是外界環(huán)境致病因素，受外界環(huán)境干預(yù)引起［23］。由于病原體的刺激，呼吸道產(chǎn)生并分泌多種炎性介質(zhì)，與呼吸道內(nèi)的各種組織相互作用，導(dǎo)致呼吸道的正常組分改變，引發(fā)哮喘，其臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽、胸悶以及呼吸困難等［24］。SA是人類皮膚和呼吸道常見的微生物群，可以產(chǎn)生一種或者多種腸毒素（staphylococcal enterotoxin，SE），SE可以影響免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞和促炎細(xì)胞活性，加重病態(tài)反應(yīng)性炎癥，而臨床上廣泛使用抗生素來抑制SA的增殖，造成耐藥SA的產(chǎn)生，最終使支氣管哮喘患者病情快速惡化［25］。

2.3 肺結(jié)核 肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis）是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的一種慢性傳染性疾病，臨床表現(xiàn)為低熱、盜汗、乏力及消瘦等，呼吸系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為咳嗽、咳痰及咯血，由于感染導(dǎo)致機(jī)體免疫功能減退而容易受其它病原菌感染［26］。肺結(jié)核繼發(fā)呼吸道細(xì)菌感染時，病原菌主要是以革蘭陰性菌為主，依次為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、不動桿菌及銅綠假單胞菌［27］。長期大量應(yīng)用廣譜抗生素治療，易產(chǎn)生耐多藥結(jié)核病，加速肺部多發(fā)空洞、支氣管擴(kuò)張、胸膜增厚及肺纖維化等肺部結(jié)構(gòu)變化，繼發(fā)重癥肺部感染，導(dǎo)致患者病情快速發(fā)展甚至死亡［28］。

3 呼吸道感染耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的機(jī)制

隨著廣譜抗生素的普遍使用，許多病原菌產(chǎn)生耐藥性，并逐漸增強(qiáng)，給臨床治療帶來很大的阻礙。有些致病菌同時具有多種耐藥機(jī)制。因此，了解病原菌的耐藥機(jī)制在藥物治療上有著至關(guān)重要的作用。

3.1 青霉素結(jié)合蛋白的異常表達(dá) 細(xì)菌表面合成的一種青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-binding proteins，PBPs）具有較高的羧肽酶和轉(zhuǎn)肽酶活性，參與細(xì)菌細(xì)胞壁成分中肽聚糖的合成與再造，是維持細(xì)菌生長繁殖的重要膜蛋白［29］。異常的PBPs表達(dá)是SA產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制，在抗生素使用過程中，SA可以表達(dá)由mecA基因編碼的PBP2a蛋白，該蛋白具有轉(zhuǎn)肽酶活性，可替代SA中由pbp2基因編碼的PBP2蛋白，而PBP2a與β-內(nèi)酰胺類藥物（如青霉素）結(jié)合能力較差，可有效地維持菌體細(xì)胞壁成分中肽聚糖結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，進(jìn)而使SA產(chǎn)生耐藥性［30-31］。

3.2 藥物結(jié)合靶點改變 抗生素發(fā)揮抑制致病菌生長作用是通過與細(xì)菌上特定的靶點識別和結(jié)合來完成的，當(dāng)致病菌上能被藥物識別的靶點發(fā)生改變時，藥物將無法識別目標(biāo)而不能發(fā)揮作用。喹諾酮類藥物（諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加雷沙星和加替沙星等）結(jié)合肺炎克雷伯菌的靶點是gyrA基因編碼的DNA旋轉(zhuǎn)酶和parC基因編碼的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。研究發(fā)現(xiàn)廣泛使用抗生素后肺炎克雷伯菌菌株的gyrA基因（83位、87位、47位、27位）和parC基因（80位、91位）發(fā)生突變，導(dǎo)致DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ表達(dá)異常，進(jìn)而導(dǎo)致肺炎克雷伯菌對喹諾酮類抗生素的耐藥性［32-33］。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的主要功能是負(fù)責(zé)DNA斷裂和重接，在DNA復(fù)制后期起到分離姐妹染色體的作用，parC基因的突變常伴有g(shù)yrA基因的變異，進(jìn)而導(dǎo)致肺炎克雷伯菌對喹諾酮類抗生素的耐藥性增強(qiáng)［33］。

3.3 藥物滅活酶的產(chǎn)生 大量使用抗生素，使一些致病菌進(jìn)化成可以產(chǎn)生出特定功能的酶類分子，這些酶類分子賦予致病菌耐藥性。具有耐藥性的流感嗜血桿菌可以產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，可以水解β-內(nèi)酰胺類抗生素，使β-內(nèi)酰胺類抗生素失去活性從而產(chǎn)生耐藥性［34］。所有的銅綠假單胞菌都具有ampC基因，其編碼的AmpC酶能夠水解絕大多數(shù)的β-內(nèi)酰胺類抗生素，與ampC基因相鄰的ampR基因編碼的AmpR蛋白，此蛋白具有調(diào)節(jié)ampC基因表達(dá)的功能；在誘導(dǎo)性抗生素存在時，ampR基因編碼AmpR蛋白表達(dá)并啟動ampC基因轉(zhuǎn)錄AmpC酶，滅活抗生素活性，從而導(dǎo)致銅綠假單胞菌耐藥性的產(chǎn)生［35］。

3.4 生物膜的改變 細(xì)菌生物膜（bacterial biofilm，BF），是由細(xì)菌和自身分泌的胞外物質(zhì)組成，附著或鑲嵌在其上面的孔蛋白是物質(zhì)交換的通道。這類細(xì)菌群體形成的生物膜，將造成藥物不能正常進(jìn)入或結(jié)合致病菌因而產(chǎn)生較強(qiáng)的耐藥性，此外，生物膜將感染部位與周圍組織隔離開來，可以逃避宿主免疫作用［36］。銅綠假單胞菌生物膜的耐藥機(jī)制尚未明確，目前較被認(rèn)可的一種學(xué)說認(rèn)為，銅綠假單胞菌生物膜的主要成分——藻酸鹽的編碼基因algD，是由mucA和mucB基因調(diào)節(jié)的，當(dāng)mucA突變時，導(dǎo)致產(chǎn)生大量藻酸鹽從而阻礙抗生素進(jìn)入菌體內(nèi)，增加致病菌的耐藥性；此外銅綠假單胞菌生物膜帶有大量的陰離子，當(dāng)與帶有陽離子的抗生素相結(jié)合，可降低抗生素的轉(zhuǎn)運；同時銅綠假單胞菌生物膜具有多種水解酶、H2O2酶及鈍化酶活性，可以滅活部分抗生素，賦予銅綠假單胞菌耐藥性［37］。

4 小結(jié)與展望

呼吸道細(xì)菌性感染是一類病情輕重復(fù)雜的疾病，輕者為簡單的感冒，不需要治療，自身的免疫系統(tǒng)就能痊愈；重者會發(fā)生呼吸衰竭甚至死亡，具有臨床發(fā)病率高，病程長及治愈難等特點。致病菌通過呼吸系統(tǒng)感染呼吸道，除直接從環(huán)境中獲得致病菌外，院內(nèi)感染也是主要途徑，呼吸機(jī)和機(jī)械性通氣都可能引起呼吸道感染，有時還可能導(dǎo)致交叉感染［38］。呼吸道感染的嚴(yán)重性在于合并和引發(fā)的相關(guān)疾病，對這些疾病的治療和控制也是目前比較棘手的問題。

近年來，隨著廣譜抗生素研發(fā)的快速發(fā)展，雖然治療效果得到極大的提高，但是由于抗生素使用不規(guī)范、濫用現(xiàn)象日益增多，加速了細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生和相應(yīng)抗生素使用壽命降低［39］。細(xì)菌一旦產(chǎn)生耐藥性后，不僅為細(xì)菌感染的治療帶來困難，而且在伴有慢性肺部疾病的情況下，加劇了肺部疾病病程，增加了治療難度，患者的死亡率也隨之增加［40］。因此臨床治療中應(yīng)當(dāng)合理應(yīng)用抗生素，同時加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果合理選用抗生素，從而有效地利用抗生素，減少耐藥菌株所引起的繼發(fā)疾病的發(fā)生。

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