寒痹外用方治療膝骨關(guān)節(jié)炎腎虛寒濕證的療效與安全性評(píng)價(jià)

馬 驍 ，張軍力 ，王 倩 ，韓樂(lè)軍 ，孫繼華 ，陶慶文 ，鄢澤然 ，張英澤 ，

徐 愿 1，金笛兒 1，羅 靜 1，呂素飛 4，陳鵬凱 4，何春曉 4，閻小萍 1，王建明 1?

（1.中日友好醫(yī)院 中醫(yī)風(fēng)濕病科，北京 100029；2.北京市東城區(qū)永定門外社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100075；3.北京市東城區(qū)體育館路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100061；4.北京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，北京 100029）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種最常見的關(guān)節(jié)疾病。是以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病。本病的發(fā)生與衰老、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)過(guò)度使用、代謝障礙及遺傳等因素有關(guān)。OA在中年以后多發(fā)，女性多于男性。本病在40歲人群的患病率為10%～17%，＞60歲為50%，＞75歲的人群高達(dá)80%。該病有一定的致殘率[1]。本病臨床上以關(guān)節(jié)腫痛、骨質(zhì)增生及活動(dòng)受限最為常見，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，給患者家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。而膝骨關(guān)節(jié)炎是最常見的，臨床觀察證實(shí)，膝骨關(guān)節(jié)炎患者已普遍擴(kuò)展到35歲以上人群，嚴(yán)重影響著目標(biāo)人群的日常生活與勞動(dòng)。

膝OA在中醫(yī)學(xué)屬于“痹癥”范疇，中日友好醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)方寒痹外用方長(zhǎng)期用于治療膝OA腎虛寒濕證患者，取得了良好的治療效果。中日醫(yī)院牽頭承擔(dān)首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目 （社區(qū)適宜的“寒熱為綱”外治法治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效研究，首發(fā)2014-3-4061），課題采取多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，設(shè)立一個(gè)中心和兩個(gè)分中心，本課題研究中心是中日友好醫(yī)院、分中心為北京市東城區(qū)永定門外社區(qū)服務(wù)中心、北京市東城區(qū)體育館路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心。現(xiàn)將其中寒痹外用方治療膝OA腎虛寒濕證的療效與安全性評(píng)價(jià)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2010年中國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的膝OA分類標(biāo)準(zhǔn)。

（1）臨床標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月來(lái)大多數(shù)時(shí)間有膝關(guān)節(jié)疼痛；②有骨摩擦音；③晨僵時(shí)間≤30min；④年齡≥38歲；⑤有骨性膨大；符合①②③④或①②⑤或①④⑤條者可診斷膝OA。

（2）臨床+放射學(xué)+實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月多數(shù)時(shí)間有膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線示骨贅形成；③關(guān)節(jié)液檢查符合OA；④年齡≥40歲；⑤晨僵≤30min；⑥有骨摩擦音。符合①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥條者可診斷膝OA。

1.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)

參照1994年國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》“骨痹”腎虛寒濕證診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：

主癥：膝、手、髖等關(guān)節(jié)冷痛，屈伸不利，局部皮色不紅，觸之不熱，畏寒惡風(fēng)，得熱則舒，夜間痛重；兼癥：納谷欠馨，或大便稀溏，小便清長(zhǎng)；舌淡暗，舌苔薄白或白滑，脈沉弦緊或澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合2010年中國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)膝OA診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為膝OA的患者，男女均可，年齡在40～75歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)者；年齡＜40歲或＞75歲的患者；妊娠或哺乳的女性患者；或?qū)Ρ舅幉荒苣褪苷?；或有心、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；骨關(guān)節(jié)炎放射學(xué)病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) （Kellgren和Lawrence法分5級(jí)）Ⅳ級(jí)者；骨關(guān)節(jié)炎功能分級(jí)Ⅳ級(jí)者；同時(shí)合并有其它風(fēng)濕病的患者；膝關(guān)節(jié)治療域內(nèi)皮膚破損者或有感染性創(chuàng)口者；對(duì)異丙醇或丙二醇過(guò)敏者。

1.5 臨床資料

共納入膝骨關(guān)節(jié)炎患者84例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組42例、對(duì)照組42例，中日友好醫(yī)院納入治療組14例，對(duì)照組14例、北京市東城區(qū)永定門外社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心納入治療組14例，對(duì)照組14例、北京市東城區(qū)體育館路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心納入治療組14例，對(duì)照組14例。其中男28例、女 56例；年齡 43～71歲，平均 54.99±6.07歲；病程1～31年，平均10.77±7.48年。治療組男13例、女29例，平均年齡55.24±6.40歲；平均病程10.90±7.72年。對(duì)照組男15例、女27例，平均年齡54.74±5.78歲，平均病程 10.64±7.32年。2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6 治療方法

治療組采用寒痹外用方離子導(dǎo)入治療。寒痹外用方組成：川斷、杜仲、獨(dú)活、桑寄生、牛膝、威靈仙、伸筋草、當(dāng)歸、雞血藤等。寒痹外用方離子導(dǎo)入技術(shù)：寒痹外用方濃煎制成100ml，采用場(chǎng)效應(yīng)儀（LJ200-4型），部位選擇疼痛膝關(guān)節(jié)，治療時(shí)間為20min，1次/d。療程2周。對(duì)照組給予雙氯芬酸二乙胺乳劑（北京諾華制藥有限公司）外用，0.9g涂抹疼痛膝關(guān)節(jié)，輕輕揉搓，使之滲透皮膚，3次/d。療程2周。

1.7 觀察項(xiàng)目和檢測(cè)方法

（1）關(guān)節(jié)疼痛（患者評(píng)價(jià)）、關(guān)節(jié)疼痛（醫(yī)生評(píng)價(jià)）：均采用美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所（NIH）制定的VAS水平視力對(duì)照表，以0～100mm計(jì)算。（2）Michel Lequesne膝OA嚴(yán)重指數(shù)（Index of severity for knee joint osteoarthritis，ISOA）[7，8]：總 分 18分，＞8分為重度，5～7分為中度，≤4分為輕度。（3）WOMAC 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分[9，10]： 從疼痛、僵硬、進(jìn)行日?；顒?dòng)的難度進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，每一項(xiàng)根據(jù)嚴(yán)重程度按0～4分計(jì)，最高96分。（4）OA中醫(yī)證候積分[5]：包括：①關(guān)節(jié)疼痛（患者評(píng)價(jià)）、關(guān)節(jié)疼痛（醫(yī)生評(píng)價(jià)）、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)活動(dòng)不處，各按0～3分計(jì)；②關(guān)節(jié)冷痛、關(guān)節(jié)灼熱、關(guān)節(jié)變形、頭暈耳鳴、骨蒸煩熱，各按1分計(jì)：③舌象、脈象各按1分計(jì)。總分23分，＞15分為重度，11～15分為中度，≤10分為輕度。（5）一般觀察項(xiàng)目：性別、年齡、身高、體重、生命體征。（6）療效評(píng)定：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》骨關(guān)節(jié)炎（骨痹）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[11]，并結(jié)合Lequesne的關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度指數(shù)及WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)。

表1 2組治療前后關(guān)節(jié)疼痛（患者評(píng)價(jià)、醫(yī)生評(píng)價(jià)）變化情況比較（±s）

表1 2組治療前后關(guān)節(jié)疼痛（患者評(píng)價(jià)、醫(yī)生評(píng)價(jià)）變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 n 觀察時(shí)間 患者評(píng)價(jià) 醫(yī)生評(píng)價(jià)治療組 42 治療前 46.42±12.24 46.26±12.72治療后 22.95±9.21*△ 22.56±8.64*△對(duì)照組 42 治療前 45.65±13.63 44.59±13.01治療后 27.42±9.66* 27.72±9.32*

表2 2組治療前后Michel Lequesen膝OA嚴(yán)重指數(shù)、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)變化情況比較（±s）

表2 2組治療前后Michel Lequesen膝OA嚴(yán)重指數(shù)、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 n 觀察時(shí)間 Michel Lequesen膝OA嚴(yán)重指數(shù)WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)治療組 42 治療前 4.49±1.61 46.49±15.50治療后 3.28±1.28*△ 34.88±11.32*△對(duì)照組 42 治療前 4.42±1.58 45.98±14.83治療后 3.56±1.60# 37.35±11.96*

表32 組治療前后中醫(yī)證候積分變化情況比較（±s）

表32 組治療前后中醫(yī)證候積分變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 n 觀察時(shí)間 中醫(yī)證候積分治療組 42 治療前 10.91±2.09治療后 9.36±1.88*△對(duì)照組 42 治療前 11.12±2.05治療后 10.19±2.01#

①臨床控制：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，積分減少≥95%；②顯效：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，積分減少≥70%，＜95%；③有效：疼痛等癥狀基本消除，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，積分減少≥30%，＜70%；④無(wú)效：疼痛等癥狀與關(guān)節(jié)活動(dòng)無(wú)明顯改善，積分減少＜30%。注：計(jì)算公式（尼莫地平法）為：（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%

1.8 不良反應(yīng)

血、尿常規(guī)，肝、腎功能，心電圖檢測(cè)，有無(wú)皮膚過(guò)敏。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料組間樣本均數(shù)比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后差異比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，構(gòu)成比采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后關(guān)節(jié)疼痛 （患者評(píng)價(jià)、醫(yī)生評(píng)價(jià)）變化情況（表1）

2組治療后患者及醫(yī)生的關(guān)節(jié)疼痛評(píng)價(jià)較治療前均顯著好轉(zhuǎn)（均P＜0.01），治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 2組治療前后 Michel Lequesen膝 OA嚴(yán)重指數(shù)、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)變化情況（表2）

治療組治療后Michel Lequesen膝OA嚴(yán)重指數(shù)較治療前顯著好轉(zhuǎn)（P＜0.01），對(duì)照組治療后Michel Lequesen膝OA嚴(yán)重指數(shù)較治療前顯著好轉(zhuǎn)（P＜0.05），治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2組治療后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)較治療前均顯著好轉(zhuǎn)（均P＜0.01），治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候積分變化情況（表3）

治療組治療后中醫(yī)證候積分較治療前顯著好轉(zhuǎn)（P＜0.01），對(duì)照組治療后中醫(yī)證候積分較治療前顯著好轉(zhuǎn)（P＜0.05），治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.4 2組臨床療效比較

治療組臨床控制1例，顯效15例，有效23例，無(wú)效3例，總有效率92.86%。對(duì)照組顯效8例，有效28例，無(wú)效6例，總有效率85.71%。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 2組的不良反應(yīng)發(fā)生情況

皮膚輕度瘙癢治療組發(fā)生2例，對(duì)照組發(fā)生1例，經(jīng)對(duì)癥處理均可繼續(xù)治療，均未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能異常。治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.76%，對(duì)照組為2.38%。差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

從廿一世紀(jì)第一個(gè)十年的“骨與關(guān)節(jié)十年”開始，OA引起了國(guó)家政府、醫(yī)療研究機(jī)構(gòu)、民眾以及社會(huì)各界對(duì)骨骼疾病的普遍重視。OA因?yàn)槠浒l(fā)病率高、病程長(zhǎng)、致殘率高、造成的工作和經(jīng)濟(jì)損失大，是風(fēng)濕科和骨科醫(yī)生需解決的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。膝OA是最常見的一種骨關(guān)節(jié)炎，研究膝OA的藥物治療尤其是中醫(yī)中藥治療具有重大的現(xiàn)實(shí)意義和社會(huì)意義。

膝OA發(fā)病無(wú)地域及種族差異，年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷及遺傳因素等可能與本病的發(fā)生有關(guān)，治療有非甾體抗炎藥、軟骨保護(hù)劑、抗氧化藥物、局部關(guān)節(jié)腔注射及外科手術(shù)等多種方式，其中OA的藥物治療是一個(gè)十分有爭(zhēng)議的課題[12]。非甾體抗炎藥雖然可以減輕OA患者的疼痛，但是有增加胃腸道、腎臟、心血管毒性的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥患者中，25%～50%患者患有NSAIDs 相關(guān)胃病[2]；薈萃分析研究表明[3，4]，布洛芬、雙氯芬酸等非選擇性COX-2抑制劑用量達(dá)到抗炎劑量時(shí)，胃腸道副作用風(fēng)險(xiǎn)增高，而選擇性COX-2抑制劑減低胃腸毒性的風(fēng)險(xiǎn)，但是會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

已有研究表明鹽酸氨基葡萄糖有明顯的緩解關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞作用，安全性高，適于中長(zhǎng)期服用。中醫(yī)中藥治療可標(biāo)本兼顧，整體局部并治，在OA治療中有明顯優(yōu)勢(shì)[13]。

膝OA中醫(yī)學(xué)屬于痹病的骨痹范疇，腎主骨生髓，為一身元?dú)庵?，腎精充實(shí)則髓盈骨堅(jiān)，腎虛骨髓空虛則筋骨失其所養(yǎng)，易于感受外邪并產(chǎn)生痰瘀內(nèi)邪而發(fā)骨痹，肝藏血主筋，為罷極之本，肝腎同源，《素問(wèn)·脈要精微論》“膝者，筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣”，說(shuō)明膝關(guān)節(jié)正是骨痹的主要好發(fā)部位，而且膝骨痹的病因病機(jī)主要責(zé)之肝腎。因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病是典型的本虛標(biāo)實(shí)證候，本虛在肝腎虧虛、筋脈失養(yǎng)，標(biāo)實(shí)在風(fēng)寒濕外邪，腎虛血瘀貫穿整個(gè)病理過(guò)程的始終[14]。

現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，活血化瘀藥物有改善微循環(huán)，促進(jìn)血液運(yùn)行，減輕炎癥、水腫的作用。中藥濕熱敷，利用藥物的濕溫效應(yīng)作用，來(lái)促進(jìn)皮膚吸收，避免藥物對(duì)消化系統(tǒng)刺激，減輕肝腎負(fù)擔(dān)，具有擴(kuò)張血管，促進(jìn)血液循環(huán)的作用，達(dá)到消腫止痛的效果。有報(bào)道[15，16]用中藥熱敷治療膝骨關(guān)節(jié)炎能夠改善骨關(guān)節(jié)活動(dòng)，使疼痛明顯得到減輕。寒痹外用方是閻小萍教授總結(jié)的治療膝骨關(guān)節(jié)炎腎虛寒濕證的外治方劑，本方以補(bǔ)腎壯骨、祛寒除濕、活血消腫為法。方中川斷補(bǔ)肝腎、行血脈、續(xù)筋骨，有補(bǔ)而不滯的優(yōu)點(diǎn)，還能消腫止痛；桑寄生、杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕，用于風(fēng)濕痹痛，腰膝酸軟，筋骨無(wú)力；獨(dú)活祛風(fēng)勝濕、散寒止痛，善于祛下部風(fēng)濕；防風(fēng)既能祛風(fēng)散寒，又能勝濕止痛；威靈仙性善走，能通經(jīng)絡(luò)、祛風(fēng)濕、止痛作用較強(qiáng)；牛膝既能補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，又能通利血脈而利關(guān)節(jié)、性善下走，可引血下行，用治下半身腰膝關(guān)節(jié)酸痛是其專長(zhǎng)；伸筋草祛風(fēng)散寒、除濕消腫、舒筋活絡(luò)，入肝尤善通經(jīng)絡(luò)；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，補(bǔ)而不滯；雞血藤活血舒筋、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，土名大活血，配當(dāng)歸，補(bǔ)血活血。綜合全方，共奏補(bǔ)腎壯骨、祛寒除濕、活血消腫。

本研究結(jié)果：治療組（總有效率92.86%）療效優(yōu)于對(duì)照組（總有效率85.71%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療組治療后關(guān)節(jié)疼痛（患者評(píng)價(jià)）、關(guān)節(jié)疼痛 （醫(yī)生評(píng)價(jià)）、Michel Lequesne膝OA嚴(yán)重指數(shù)、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)、中醫(yī)證候積分等方面均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。對(duì)照組治療后關(guān)節(jié)疼痛（患者評(píng)價(jià)）、關(guān)節(jié)疼痛（醫(yī)生評(píng)價(jià)）、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)等方面均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01），在Michel Lequesne膝OA嚴(yán)重指數(shù)、中醫(yī)證候積分等方面均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組有2例、對(duì)照組有1例出現(xiàn)輕度皮膚瘙癢，不良反應(yīng)少，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究顯示，寒痹外用方對(duì)膝OA腎虛寒濕證患者具有緩解癥狀、改善關(guān)節(jié)功能活動(dòng)及體征、改善中醫(yī)證候積分的作用，是治療膝OA腎虛寒濕證的有效外治中藥。本研究為探索外用中醫(yī)藥治療膝OA開拓了思路。筆者擬在以后的工作中，進(jìn)一步向社區(qū)推廣，服務(wù)于更廣泛人群。