骨化三醇對(duì)阿爾茨海默病治療效果的影響

高 暢，唐志雄，傅小玲，楚勤英，李建華，舒剛明

（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院 干部病房二科，北京 100048）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種與衰老密切相關(guān)的起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格和行為改變以及語(yǔ)言障礙等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，嚴(yán)重影響了患者的日常生活和自理能力。AD病理改變主要特征為大腦皮質(zhì)萎縮、神經(jīng)原纖維化和腦神經(jīng)細(xì)胞變性，是老年期較常見(jiàn)的疾病，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，腦老化、性別、遺傳、炎癥、代謝等因素是AD發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。近年來(lái)的研究表明，維生素D缺乏與AD間存在關(guān)聯(lián)[1]。本研究旨在通過(guò)臨床對(duì)比研究，探討低血清維生素D水平與AD間的關(guān)系以及補(bǔ)充活性維生素D對(duì)AD的改善效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2014年8月～2017年8月，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院干二病房收治的60歲以上老年患者226 例。排除：（1）非 AD 引起癡呆的患者；（2）嚴(yán)重言語(yǔ)障礙及人格異常等精神障礙患者；（3）腦卒中及嚴(yán)重腦血管疾病史；（4）合并有心、肝、腎功能衰竭等嚴(yán)重疾病的患者；（5）6個(gè)月內(nèi)服用過(guò)維生素D。其中男120例、女106例；平均年齡70.1歲。參照《中國(guó)癡呆診療指南》中關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]將患者分為阿爾茨海默病組（AD組，95例）和非阿爾茨海默病組（非AD組，131例）。本試驗(yàn)所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 分組與治療方法

將AD患者隨機(jī)分成試驗(yàn)組（48例）和對(duì)照組（47 例），試驗(yàn)組口服骨化三醇 0.25μg，1 次/d；石杉?jí)A甲 0.2mg/次，2次/d；美金剛從 5mg/次，1次/d，逐漸加量至10mg/次，2次/d。對(duì)照組患者口服石杉?jí)A甲 0.2mg/次，2 次/d；美金剛從 5mg/次，1次/d，逐漸加量至10mg/次，2次/d。連續(xù)服藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前，檢測(cè)AD組和非AD組的血清25-羥基維生素 D[25（OH）D]水平。

治療前、治療后3個(gè)月及6個(gè)月，對(duì)2組AD患者進(jìn)行簡(jiǎn)明智力狀態(tài)檢查表mini mental state examination，MMSE）和日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）評(píng)分。

于清晨空腹靜脈采血，血清低溫離心分離后-80℃保存。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)25（OH）D水平，使用德國(guó)羅氏公司提供的25（OH）D定標(biāo)液檢測(cè)。維生素D缺乏、不足和充足的定義根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)為：血清25（OH）D水平＜20ng/ml為維生素 D缺乏，20～29.9ng/ml為維生素D不足，≥30ng/ml為維生素D充足。

MMSE通過(guò)檢測(cè)AD患者定向能力、語(yǔ)言組織、記憶能力、結(jié)構(gòu)模仿等項(xiàng)目評(píng)價(jià)患者的基本認(rèn)知功能，滿(mǎn)分30分。27～30正常，21～26輕度癡呆，10～20 中度癡呆，0～9 重度癡呆。

ADL通過(guò)對(duì)患者軀體生活自理能力和工具性日常生活能力共14項(xiàng)內(nèi)容評(píng)估患者日常生活能力，得分最低14分，最高64分，分值越高說(shuō)明患者腦部功能受損越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用IBM SPSS21統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 AD患者與非AD患者間基線資料和血清維生素D水平比較

表1示，AD患者與非AD患者的年齡、性別、受教育年限、基礎(chǔ)疾病等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。對(duì)比AD患者與非AD患者治療前的血清維生素D水平發(fā)現(xiàn)，AD患者的25（OH）D顯著低于非AD患者（P＜0.05），AD患者的維生素D缺乏率顯著高于非 AD 患者（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 AD患者與非AD患者基線資料及血清維生素D水平對(duì)比（±s）

表1 AD患者與非AD患者基線資料及血清維生素D水平對(duì)比（±s）

項(xiàng)目 AD組（n=95） 非AD（n=131） P值年齡（歲） 70.9±8.6 69.5±7.3 0.089性別（男/女） 52/43 68/63 0.674受教育年限（年） 8.34±3.79 8.43±4.03 0.422糖尿病 n（%） 21（22.11） 32（24.43） 0.684高血脂 n（%） 24（25.26） 31（23.66） 0.782高血壓 n（%） 32（33.68） 46（35.11） 0.823 25（OH）D ng/ml 15.62±5.1 17.76±4.2 ＜0.05維生素D 充足 n（%） 1（1.05） 5（3.82） 0.202維生素D 不足 n（%） 22（23.16） 45（34.35） 0.069維生素D 缺乏 n（%） 72（75.79） 81（61.83） ＜0.05

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組AD患者基線數(shù)據(jù)比較（±s）

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組AD患者基線數(shù)據(jù)比較（±s）

項(xiàng)目 試驗(yàn)組（n=48） 對(duì)照組（n=47） P值年齡（歲） 71.3±8.9 70.5±8.2 0.789性別（男/女） 25/23 27/20 0.600受教育年限（年） 8.38±3.01 8.30±3.22 0.884糖尿病 n（%） 10（20.83） 11（23.40） 0.763高血脂 n（%） 14（29.17） 10（21.28） 0.376高血壓 n（%） 18（37.50） 14（29.79） 0.426 AD 病程（年） 3.07±1.00 3.01±1.18 0.784 25（OH）D （ng/ml） 15.18±4.94 15.90±4.90 0.410維生素D充足 n（%） 1（2.13） 0 0.310維生素D 不足 n（%） 10（20.83） 12（25.53） 0.587維生素D 缺乏 n（%） 38（79.17） 34（72.34） 0.437

表32 組患者治療前后MMSE、ADL評(píng)分比較（±s）

表32 組患者治療前后MMSE、ADL評(píng)分比較（±s）

注：與治療前比較：*P＜0.05，**P＜0.01。

治療時(shí)間 項(xiàng)目 試驗(yàn)組（n=48） 對(duì)照組（n=47）治療前 MMSE 17.05±4.44 17.22±4.66 ADL 40.29±7.21 40.63±7.07治療 3 個(gè)月 MMSE 19.91±6.09** 19.13±5.71*ADL 36.62±6.87** 37.21±5.79**治療 6 個(gè)月 MMSE 21.56±6.29** 20.36±5.97**ADL 32.97±6.56** 34.23±6.42**

2.2 AD患者試驗(yàn)組與對(duì)照組基線資料的比較

試驗(yàn)組、對(duì)照組AD患者的年齡、性別、受教育年限、基礎(chǔ)疾病、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），2組患者基線數(shù)據(jù)具有可比性，見(jiàn)表2。

2.3 2組患者治療過(guò)程MMSE、ADL評(píng)分比較

表3示，治療前試驗(yàn)組和對(duì)照組的MMSE、ADL評(píng)分無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組和對(duì)照組MMSE、ADL評(píng)分均顯著優(yōu)于治療前（均P＜0.05），但2組間無(wú)差異（P＞0.05）；治療 6個(gè)月后，試驗(yàn)組和對(duì)照組MMSE、ADL評(píng)分均顯著優(yōu)于治療前（均P＜0.01），且試驗(yàn)組的改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

3 討論

AD是一種多因素引起的病變，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中以 β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）聚集、Tau蛋白過(guò)度磷酸化、衰老與氧化應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)通道等學(xué)說(shuō)占主要地位[3]，但這些學(xué)說(shuō)均難以完全闡明AD的病因及其發(fā)生發(fā)展機(jī)制，并且一些臨床試驗(yàn)表明單純針對(duì)單一靶點(diǎn)的治療對(duì)于AD這種復(fù)雜疾病很難奏效。因此，有理由認(rèn)為AD的發(fā)生發(fā)展可能并非單因素決定，而是多因素綜合作用的結(jié)果，聯(lián)合用藥成為針對(duì)多靶點(diǎn)治療AD最簡(jiǎn)單也最易成功的方法[4]。石杉?jí)A甲和美金剛在藥物作用機(jī)制上完全不同，聯(lián)合用藥治療AD能起到協(xié)同互補(bǔ)作用，在緩解神經(jīng)遞質(zhì)改變的同時(shí)阻斷突觸外的NMDA受體，提升治療效果。

維生素D在肝臟中經(jīng)過(guò)第一次羥化反應(yīng)形成25（OH）D3，然后在腎臟中經(jīng)第二次羥化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成具有活性的1，25-二羥維生素 D3[1，25（OH）2D3]，再與維生素 D 受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合后發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生物代謝過(guò)程。維生素D缺乏在老年人中非常普遍，本研究顯示，與普通老年人群相比，AD患者血清維生素D水平明顯降低，維生素D缺乏率更高，也證實(shí)了AD患者存在更為嚴(yán)重的維生素D缺乏。目前，越來(lái)越多的證據(jù)將維生素D缺乏與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的提高聯(lián)系起來(lái)，但二者間相互影響的生物學(xué)機(jī)制仍不十分清楚，這可能與維生素D的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用有關(guān)，主要包括以下機(jī)制：（1）減少Aβ的沉積：1，25 （OH）2D3可能通過(guò)增強(qiáng) AD患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞的作用，促進(jìn)Aβ的吞噬和清除，從而降低淀粉樣蛋白斑塊的形成，改善與Aβ相關(guān)的認(rèn)知功能減退[5]。（2）Tau蛋白去磷酸化：維生素D不僅能影響Tau蛋白的表達(dá)，而且能恢復(fù)使Tau蛋白去磷酸化的磷酸酶的活性，促進(jìn)Tau蛋白的去磷酸化[6]。（3）抗氧化應(yīng)激：維生素D可通過(guò)上調(diào)VDR表達(dá)和增強(qiáng)抗氧化劑的作用保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免于急性谷氨酸鹽中毒，1，25（OH）2D3還可通過(guò)抑制NO合成酶的合成，減少過(guò)多活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生從而保護(hù)神經(jīng)[7]。（4）抑制炎癥的反應(yīng)：1，25-（OH）2D3 可作為抗炎劑和 T 細(xì)胞的誘導(dǎo)劑，通過(guò)激活T細(xì)胞，控制促炎因子的產(chǎn)生[8]，對(duì)炎癥反應(yīng)具有潛在的治療作用。（5）維持鈣穩(wěn)態(tài)：維生素D能在海馬及皮質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)通過(guò)降低電壓敏感型鈣離子通道水平和細(xì)胞膜鈣離子通道密度來(lái)維持鈣穩(wěn)態(tài)，保護(hù)神經(jīng)元免受鈣離子增多導(dǎo)致的興奮性毒性損害[9]。（6）抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）：維生素D可能是腎素表達(dá)的負(fù)向調(diào)節(jié)子，通過(guò)抑制AD患者的RAS上升，可緩解AD發(fā)病[10]。此外，有研究表明AD患者Aβ聚集會(huì)促進(jìn)活性維生素D及其受體的降解，破壞維生素D在腦內(nèi)的利用過(guò)程，更易造成腦內(nèi)缺乏維生素D[11]，進(jìn)一步加劇神經(jīng)系統(tǒng)退變。由此可見(jiàn)，維生素D的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)機(jī)制恰好與AD的發(fā)病機(jī)制重疊，且維生素D缺乏與AD之間可能互相影響，互為因果，共同導(dǎo)致病情加重。因此，有必要為AD患者補(bǔ)充維生素D，改善治療效果。骨化三醇作為維生素 D的活性代謝產(chǎn)物 1，25-（OH）2D3，口服吸收良好，可快速提升1，25-（OH）2D3在血液中的濃度，到達(dá)補(bǔ)充維生素D的效果。

本研究顯示，治療6個(gè)月后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的MMSE和ADL評(píng)分均明顯好轉(zhuǎn)，但試驗(yàn)組的MMSE和ADL評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上對(duì)AD患者給予維生素D補(bǔ)充，可進(jìn)一步改善AD患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，提升治療效果，證實(shí)了維生素D在AD治療中的效果。后續(xù)將進(jìn)一步研究AD患者治療中維生素D聯(lián)合用藥的最有效劑量。