綜合介入治療聯(lián)合中藥對(duì)肝細(xì)胞肝癌患者長(zhǎng)期生存影響的分析

河文峰，鄧宏，李秋萍，龍順欽

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120

原發(fā)性肝癌(Primary liver cancer，PLC)是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤。肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是PLC最常見(jiàn)的類型。HCC起病隱匿、發(fā)展迅速、預(yù)后差，具有高發(fā)病率及高死亡率的特點(diǎn)，目前手術(shù)切除仍是治療HCC首要選擇，但對(duì)于部分中晚期HCC患者已失去手術(shù)指征，需求助于其他的治療手段[1]。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、射頻、冷凍和微波消融等局部微創(chuàng)介入技術(shù)是治療中晚期HCC和復(fù)發(fā)性肝癌的有效治療方法。目前微創(chuàng)介入聯(lián)合手術(shù)、化放療、免疫等治療方式的綜合治療已成為肝癌治療的新模式[2～3]。本研究回顧性分析本院收治的22例肝細(xì)胞肝癌患者的臨床資料，總結(jié)綜合介入治療聯(lián)合中藥對(duì)此類患者長(zhǎng)期生存的影響，為肝癌介入綜合治療提供借鑒和參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2005年3月—2017年4月于本院腫瘤科收治的的22例HCC患者的相關(guān)臨床資料進(jìn)行分析。納入條件：患者均經(jīng)過(guò)介入微創(chuàng)治療，有臨床完整病例資料，生存時(shí)間均超過(guò)4年以上。其中男18例，女4例；年齡42～82歲，平均年齡(64.15±12.32)歲；腫瘤分型單結(jié)節(jié)11例，多結(jié)節(jié)7例，巨塊型3例，彌漫型1例；伴肝硬化18例；肝內(nèi)轉(zhuǎn)移10例，肝外轉(zhuǎn)移7例；肝儲(chǔ)備功能分級(jí)采用Child-Pugh肝功能改良分級(jí)A級(jí)19例，B級(jí)3例；第一次甲胎蛋白(AFP)檢查＞20 ng/mL 8例，＜20 ng/mL 14例。病理及臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[3]，經(jīng)影像或病理學(xué)確診，采用介入微創(chuàng)聯(lián)合手術(shù)、化療、免疫和中藥等綜合治療，其中介入微創(chuàng)+中藥治療9例，介入微創(chuàng)+中藥+細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷(CIK)治療8例，手術(shù)+介入微創(chuàng)+中藥治療5例。

1.2 治療方法

1.2.1 TAC E治療 采用Seldinger插管法進(jìn)行TACE治療，首先行肝總動(dòng)脈或腹腔動(dòng)脈造影確定病灶位置、性質(zhì)以及腫瘤供血?jiǎng)用}和門(mén)靜脈有無(wú)癌栓及栓塞，將導(dǎo)管前端置入供應(yīng)腫瘤的肝動(dòng)脈分支，再注入化療藥物的碘化油混懸劑進(jìn)行栓塞，根據(jù)情況加用明膠海綿顆粒強(qiáng)化栓塞，化療藥物包括阿霉素、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶等，具體劑量由病灶及肝功能情況確定。冷凍消融：CT導(dǎo)引下氬氦刀完成消融穿刺，靶點(diǎn)冷凍固定后CT掃描確認(rèn)位置行兩個(gè)氬氦冷凍循環(huán)，適時(shí)CT掃描，控制消融進(jìn)程，等消融范圍覆蓋靶點(diǎn)及其周邊1 cm，拔出消融針。射頻消融：在CT引導(dǎo)下行射頻消融術(shù)，使用Cool-Tip射頻消融系統(tǒng)，確保消融邊緣達(dá)5～10 mm。微波消融：確定穿刺位置后局部麻醉，在B超引導(dǎo)下穿刺至瘤體中心位置，根據(jù)病灶形態(tài)及大小設(shè)定消融參數(shù)，采用多次疊加治療或多針同時(shí)多中心消融，治療過(guò)程中監(jiān)視患者各項(xiàng)生命體征。每次時(shí)間5～10 min，治療范圍覆蓋腫瘤邊緣1 cm左右。

1.2.2 中藥治療 予健脾理氣抑瘤方治療。處方：黨參、薏苡仁、八月札、白花蛇舌草、蚤休各30 g，白術(shù)、茯苓、柴胡、法半夏、莪術(shù)、山楂各15 g，甘草6 g。加減：肝郁脾虛證者采用原方；氣滯血瘀證者，加用延胡索、郁金各15 g；濕瘀互結(jié)證者，加用藿香、佩蘭、郁金各15 g；濕熱蘊(yùn)結(jié)證者，加用黃芩、綿茵陳各15 g；肝腎陰虛證者，加用枸杞子、女貞子各15 g。

1.3 隨訪觀察 隨訪方法通過(guò)門(mén)診、電話、微信相結(jié)合的方式進(jìn)行，其中生存時(shí)間以患者首次接受腫瘤治療開(kāi)始至患者死亡或失訪為終點(diǎn)，存活患者末次隨訪時(shí)間為2017年4月5日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比或率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法計(jì)算中位生存期及生存率。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)后生存情況 22例患者中死亡8例，至今存活者14例，未有失訪病例。肝癌Ⅱ期20例(90.9%)，Ⅲ期2例(9.1%)，Child-Pugh分級(jí)A級(jí)19例(86.4%)，B級(jí)8例(13.6%)，患者5、7、9年累積生存率分別為90.2%、76.6%和51.0%，最長(zhǎng)生存期為11年6個(gè)月，中位生存期(9.35±0.60)年，生存曲線如圖1。

2.2 介入微創(chuàng)綜合治療情況 患者單個(gè)病灶最大直徑14 cm，最小1 cm，多個(gè)病灶者最多7個(gè)，累加直徑16 cm。病灶均為富血供，未見(jiàn)明顯的動(dòng)靜脈瘺。其中有5例患者行肝癌切除術(shù)后接收介入微創(chuàng)治療，占22.7%。最終患者共接受TACE等介入微創(chuàng)治療203次，人均9.23次。其中手術(shù)患者共接受介入微創(chuàng)治療68次，占33.5%，人均6.8次。未接受手術(shù)患者接受介入微創(chuàng)治療135次，占66.5%，人均11.25次。

2.3 介入綜合治療前后腫瘤反應(yīng)性情況比較 見(jiàn)表1。所有患者單純介入治療4次后，開(kāi)始采用介入微創(chuàng)聯(lián)合中藥治療的方式進(jìn)行治療。介入綜合治療后，患者完全緩解率和部分緩解率均顯著高于介入綜合治療前(P＜0.05)。

圖1 患者Kaplan-Meier生存曲線

表1 介入綜合治療前后腫瘤反應(yīng)性情況比較 例(%)

2.4 介入綜合治療前后肝功能變化比較 見(jiàn)表2。介入綜合治療后，患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)等指標(biāo)均比治療前有明顯著低(P＜0.05)，白蛋白水平明顯高于治療前(P＜0.05)。患者AFP指數(shù)降低較慢，但有4例轉(zhuǎn)陰；另有6例原本AFP陰性患者在后期隨訪中AFP升高，并且指數(shù)隨著介入治療次數(shù)而升高，未再轉(zhuǎn)陰。

表2 介入綜合治療前后肝功能變化比較(±s)

表2 介入綜合治療前后肝功能變化比較(±s)

時(shí) 間治療前治療后t值P值A(chǔ) L T/(U/L)134.25±21.5554.68±10.6911.3570.025 T B i l/(μ m o l/L)56.89±13.5329.11±10.888.6950.046 A F P/(μg/L)90.36±11.1377.51±11.685.3250.067白蛋白/(g/L)42.98±6.8773.85±6.5410.6920.031

2.5 腫瘤肝內(nèi)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況 在隨訪中10例發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，占45.5%，其中首次介入綜合治療1年后發(fā)生轉(zhuǎn)移6例，占27.3%，首次介入綜合治療后3年發(fā)生轉(zhuǎn)移3例，占13.6%，多為單結(jié)節(jié)型病灶，此部分患者均采用介入綜合治療治療。6例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，占27.3%，其中發(fā)生肺轉(zhuǎn)移5例，占22.7%，胸膜轉(zhuǎn)移2例，占9.1%，腎上腺及腹腔轉(zhuǎn)移各1例，占4.5%。

3 討論

我國(guó)是肝癌大國(guó)，發(fā)病率具全球首位，每年新發(fā)病人數(shù)占全球總發(fā)病人數(shù)2/3，形勢(shì)相當(dāng)嚴(yán)峻。HCC起病隱匿，惡性程度高，容易發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，就目前來(lái)說(shuō)手術(shù)切除仍然是治療HCC的第一選擇，但部分中晚期HCC或肝癌復(fù)發(fā)患者，已不具備手術(shù)指征，這時(shí)TACE等介入微創(chuàng)成為首選標(biāo)準(zhǔn)治療方法[4～8]。

中醫(yī)藥在治療和預(yù)防肝癌方面有其獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)藥強(qiáng)調(diào)整體治療，又兼顧局部，可針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)起效。近年來(lái)針對(duì)TACE等介入微創(chuàng)治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒副作用，臨床研究運(yùn)用中藥加以輔助治療，目的在于增效減毒、改善預(yù)后，延長(zhǎng)生存期，并取得了一系列成果[9～12]。本研究采用健脾理氣抑瘤方聯(lián)合介入進(jìn)行治療，本方集廣東省中醫(yī)院腫瘤科專家吳萬(wàn)垠教授數(shù)十年治療總結(jié)成的方劑，其以四君子湯為底，黨參補(bǔ)氣健脾，白術(shù)、茯苓、薏苡仁健脾利濕，法半夏燥濕化痰，柴胡、八月札疏肝理氣，白花蛇舌草、蚤休清熱解毒，莪術(shù)破血行氣，山楂健脾化食，甘草調(diào)和諸藥。體外研究健脾理氣抑瘤方可抑制人肝癌HepG2細(xì)胞增殖并可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[13～14]。

臨床分期、腫瘤分型、AFP水平、有無(wú)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移等均對(duì)介入治療后患者的生存有顯著影響。本研究分析22例中藥聯(lián)合介入治療后生存4年以上患者的臨床資料，患者臨床分期Ⅱ期占90.9%，腫瘤以單結(jié)節(jié)和多結(jié)節(jié)型為主，血管造影發(fā)現(xiàn)腫瘤富血供，無(wú)動(dòng)靜脈分流有利于TACE的治療效果。本組患者平均介入次數(shù)9.23次，由于TEAC等介入微創(chuàng)治療會(huì)使肝功能受損，因此肝功能對(duì)治療效果及長(zhǎng)期預(yù)后有著重要的影響。本組研究者Child-Pugh分級(jí)A級(jí)占86.4%，B級(jí)13.6%，研究發(fā)現(xiàn)介入治療使得患者的生存期延長(zhǎng)。該結(jié)果也與多項(xiàng)同類研究一致[15～17]。而通過(guò)對(duì)比患者介入微創(chuàng)聯(lián)合中藥治療前后的反應(yīng)率情況，結(jié)果也提示患者接受綜合介入治療后的完全緩解率、部分緩解率顯著高于綜合治療前(P＜0.05)；且經(jīng)綜合介入治療后發(fā)現(xiàn)，患者的ALT、TBil等指標(biāo)比綜合介入治療前有顯著降低，而患者的白蛋白水平顯著高于治療前，AFP指數(shù)也呈現(xiàn)出一定程度的改善。本研究結(jié)果證實(shí)采用介入微創(chuàng)聯(lián)合中藥治療對(duì)于HCC患者的肝功能有較好的改善效果。

綜上，本研究結(jié)果顯示在治療HCC中給予積極的TACE聯(lián)合中藥治療等介入微創(chuàng)綜合治療有利于提高肝細(xì)胞肝癌患者的累計(jì)生存率，顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。目前大多數(shù)臨床研究已證實(shí)，肝切除及中藥治療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療已經(jīng)顯示出治療肝癌的優(yōu)越性[5，12]。作為一項(xiàng)回顧性研究，本研究樣本量較小，無(wú)法完全控制臨床資料的均質(zhì)性，因此更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究是必要的。