扼殺癌神經

吳青

美國華盛頓州41歲的鏟車操作員戴維正忍受著撕心裂肺的疼痛。他患有嚴重的胰腺炎。在過去幾個月中，他一直在接受針對腹部神經的鎮(zhèn)痛劑局部注射，以此減輕痛苦。但鎮(zhèn)痛藥逐漸失效，戴維再度陷入痛苦深淵。

胰腺炎都還不算太糟糕，戴維還有更大的擔憂。慢性胰腺炎是胰腺癌的一個主要風險因素，戴維說：“我真的好擔心（患上胰腺癌）。”

但戴維所接受的鎮(zhèn)痛劑注射或許不僅能緩解疼痛，還能預防癌癥。新證據(jù)正促使科學家重新思考癌癥侵犯人體的方式?，F(xiàn)在看來，把神經細胞作為打擊目標可能是與癌癥作戰(zhàn)的一種有效方式，甚至有可能阻止癌癥的發(fā)生（即有效預防癌癥）。包括美國得州大學休斯敦醫(yī)療中心癌癥學家古沃在內的一些科學家甚至相信，如果不考慮神經在癌細胞擴散中所起的作用，癌癥的治愈就會更難。

新的認識

科學家越來越清楚地認識到，雖然癌細胞試圖滲透神經以加速自己的擴散，但神經也刺激癌細胞生長。

對治療癌癥的外科醫(yī)生來說，最令其沮喪的就是在手術過程中發(fā)現(xiàn)患者的癌細胞已經擴散。但是在大約30年前，美國胰腺癌專家利莫認識到，就算他無法切除所有的癌組織，他也至少能減輕患者感受到的疼痛。通過把酒精注射到壓迫患者腹部和脊柱的胰腺癌周圍的神經當中，醫(yī)生能摧毀把疼痛信號傳遞至大腦的神經。

20世紀80年代，供職于美國馬里蘭州約翰斯·霍普金斯大學的利莫及其同事對137名無法手術的胰腺癌患者測試了該技術。其好處很明顯：接受酒精注射的患者比接受安慰劑注射的患者感受到疼痛明顯減輕。但另一個結果更驚人：接受酒精注射的患者的壽命也更長一些——他們不僅平均多活了至少3個月，而且生命質量也好一些。當時參與這項研究數(shù)據(jù)分析的美國疼痛學家斯塔指出，對癌癥治療來說，這已經算是了不起的成果。

與當時大多數(shù)癌癥學家一樣，斯塔當時也這樣推測：這些患者之所以能活得更長、更好，是因為疼痛的減輕讓他們的情緒變得好些了，體能也提高了，這樣就能更好地忍受更多的放化療。但事實并不全是這樣。

長期以來，科學家一直知道神經系統(tǒng)在癌細胞擴散當中起了關鍵作用。癌細胞可侵入周圍神經，并沿著身體的高速“電通道”傳播，讓自己在遙遠的新位置扎根。這就是癌細胞最終會擴散到神經系統(tǒng)的中樞——大腦的原因之所在。但科學家過去以為，神經在上述過程中只是旁觀者，只是為癌癥擴散提供通道。而現(xiàn)在科學家越來越清楚地認識到，不但癌細胞試圖滲透神經以加速自己的擴散，而且神經也刺激癌細胞生長。換句話說，神經作為癌細胞通道實際上起著雙重作用。癌癥生物學家長期忽視神經在癌細胞擴散中所起作用這個事實，或許能解釋為什么根治癌癥的療法少之又少。

癌細胞通過神經系統(tǒng)擴散

有些科學家認為，把神經滅活是有害的。果真如此嗎？人體的神經擔當著許多基本功能，因此，如果不加區(qū)分地摧毀神經元，就可能帶來一些真正的危機。例如，感覺神經元讓我們能感受事物，同時它們也發(fā)出信號讓肌肉做出應答。關閉人體的感覺神經元（正如一些早期鎮(zhèn)痛劑實驗所做的那樣）會影響到患者感知高熱，這對喜歡洗熱水澡或者喝熱茶的患者來說危險很大。

區(qū)分策略

周圍神經系統(tǒng)本身分為兩個亞系統(tǒng)。這兩個亞系統(tǒng)都促進癌瘤生長，但對不同的癌癥來說促進的方式不同。

這就是利莫的實驗采取局部酒精注射的原因。就像許多神經阻滯劑一樣，酒精也容易不加區(qū)分地摧毀所有神經。但并非所有神經都會促進癌瘤生長?，F(xiàn)在已知，為癌癥充當幫兇的神經一般都位于大腦和脊髓以外，位于周圍神經系統(tǒng)中。周圍神經系統(tǒng)本身分為兩個亞系統(tǒng)：一個控制運動，另一個調節(jié)身體的非隨意功能。這兩個亞系統(tǒng)都促進癌瘤生長，但對不同的癌癥來說促進的方式不同。

例如，胰腺癌腫瘤中充斥著感覺神經元。這些感覺神經元的刺激，實際上可能導致炎癥，而炎癥被認為可能會為癌瘤肆虐創(chuàng)造有利條件。因此對于胰腺癌來說，削弱甚至摧毀感覺神經可能會對治療大有幫助。對于本文開頭的戴維來說，這或許能阻止胰腺炎發(fā)展成胰腺癌。

但對前列腺癌來說，并不是感覺神經元，而是自主神經系統(tǒng)中的神經最相關。該系統(tǒng)有兩個相反的功能：一是讓身體放松，讓我們休息和消化：二是當面臨威脅時，通過加速心跳等方式來調節(jié)身體的“戰(zhàn)斗或逃跑”反應。法國癌癥生物學家麥儂通過實驗發(fā)現(xiàn)，對患有前列腺癌的實驗鼠來說，自主神經系統(tǒng)的這兩個不同的功能在調節(jié)癌瘤生長中起著不同的作用。其中，讓身體放松的功能控制癌瘤擴散，調節(jié)戰(zhàn)斗或逃跑反應的功能則控制癌瘤發(fā)端。

在科學家尋找和使用標靶（瞄準）神經的藥物來治療癌癥時，上述區(qū)分可能會帶來不同的策略。例如，B阻滯劑可能會幫助調節(jié)心率。正是由于這個理由，所以通常被用于治療高血壓和其他心血管疾病。它們通過標靶參與戰(zhàn)斗或逃跑反應的神經受體起作用。麥儂指出，它們最可能在治療早期癌癥方面有作用。而對于中晚期癌癥來說，使讓身體放松的神經紊亂可能效果更好。她說，雖然在癌癥研究方面神經抑制這種思路才出現(xiàn)不久，但這一思路正在引領一個令人興奮的新時代。

來自于大型觀測性研究的結果，支持通過阻滯神經來阻止癌癥發(fā)展這種思路。經常服用β阻滯劑（它們會抑制神經系統(tǒng)的一些部分）之類藥物的人，癌癥發(fā)病率通常要低一些。實驗室研究則證明，在培養(yǎng)皿中混合神經元與癌細胞，會加速癌細胞生長。

胰腺癌腫瘤（示意圖）

有關神經與癌癥之間生物學聯(lián)系的第一個具體證據(jù)出現(xiàn)在2013年。當時，在美國愛因斯坦醫(yī)學院弗倫實驗室工作的麥儂，把一種能殺死神經的化合物注入一只被移入了人類前列腺癌細胞的實驗鼠。結果，化合物阻止了癌細胞生長。而通過手術割斷神經，取得了同樣效果。弗倫和麥儂都對此感到驚訝。弗倫以為，切斷癌細胞的神經通道有可能減少癌細胞在全身的擴散。

那么，這種效果能否延伸至人體？雖然一些癌癥（例如甲狀腺癌）很少顯示出神經滲透，但原則上阻斷神經的方法在癌癥治療中可能廣泛適用。美國哥倫比亞大學紐約醫(yī)療中心的王醫(yī)生說，對于幾乎所有癌癥而言都可以發(fā)現(xiàn)癌細胞在神經中的增多，而且己證明這些神經中有許多在刺激癌瘤生長，癌瘤還分泌化學物質把神經帶入癌瘤內部。

藥物研發(fā)

樹酯毒素的注入可能實現(xiàn)一箭雙雕：一是減緩癌細胞生長，讓放化療更有效;二是不讓患者感受到非?？膳碌奶弁?。

眼下科學家聚焦的是能提升現(xiàn)有療法的策略。對實驗鼠的研究已經證明，就算在癌癥已經出現(xiàn)之后，切斷神經依然能讓放化療及其他療法更有效?，F(xiàn)在的研究目的是，要查明這對人體來說是否適用?？梢哉f，萬事齊備，只待東風。

對于前列腺癌來說，移除或摧毀神經的療法不會被廣泛應用，因為這會引起男性喪失性功能或出現(xiàn)小便失禁。在過去，這常常是治療前列腺癌的代價。而現(xiàn)在，外科醫(yī)生經常會切除前列腺癌患者的前列腺，但不會傷及控制性功能和膀胱功能的神經。

具有神經阻滯作用的肉毒桿菌毒素，可能提供另一種解決辦法。信號從神經細胞傳輸?shù)郊∪猓枰环N化學信使。通過阻止這種化學信使的釋放，肉毒桿菌毒素會引起局部肌肉麻痹，因此它常被用來改善面部皺紋，或被用于治療與肌肉活動過于活躍有關的癥狀，就是這個道理。

摩洛哥仙人掌中能提取出樹酯毒素

幾年前，古沃對一些癌細胞未擴散、即將接受前列腺切除術的男性患者進行了小規(guī)模研究。在手術之前，他把肉毒桿菌毒素注射到其中一組患者的前列腺的一葉，對另一組患者注射一種鹽溶液，并且避免注射劑溢流到控制排尿和性功能的周圍神經中。1個月后，古沃檢測了兩組患者被摘除的前列腺組織，效果很明顯：只是在接受注釋肉毒桿菌毒素的那一側，癌細胞才有減少。

其他類型的注射劑可能也有效。美國匹茲堡大學科學家戴維斯及其同事正在對前列腺癌實驗鼠測試另一種化合物——樹酯毒素。發(fā)現(xiàn)于摩洛哥仙人掌類植物中的樹酯毒素與辣椒中的活性成分相似，但前者在鈍化感覺神經元方面的作用強度是辣椒的1000倍。與酒精不同，樹酯毒素在起作用時不會傷害神經系統(tǒng)病變部位之外的其余部分。通過讓胰腺周圍的神經失敏，樹酯毒素的注入可能實現(xiàn)一箭雙雕：一是減緩癌癥生長，讓放化療更有效;二是不讓患者感受到非?？膳碌奶弁?。

其他藥物也在開發(fā)、使用中。例如，王醫(yī)生在2016年發(fā)現(xiàn)，使用化療藥物時配合使用一種用于阻滯癌細胞和神經用來傳導信號的受體的藥物能延緩實驗鼠胃癌細胞的生長。這種藥物目前已開始人體測試。2017年9月，美國斯坦福大學一個團隊識別了一種能阻止大腦神經元釋放促癌因子到周圍組織中，從而控制實驗鼠腦癌的藥物。

一些科學家正在嘗試讓β阻滯劑起更多作用。美國賓州大學赫歇癌癥研究院的一個團隊最近回溯了該院過去15年來的患者情況記錄，發(fā)現(xiàn)黑素瘤患者中大約半數(shù)也因為心臟病而在服用B阻滯劑，這些人在接受免疫療法后數(shù)年里癌癥得到持續(xù)緩解。參與該項目的科學家伊麗說，這一緩解效果和對存活率的影響是她之前從未見過的。她最近證明，使用B阻滯劑可讓免疫療法對患癌實驗鼠更有效。現(xiàn)在，她和同事計劃進行人體試驗，調查B阻滯劑是否對乳腺癌或皮膚癌有效。在其他地方，科學家正在評估β阻滯劑是否能讓化療或手術對卵巢癌、前列腺癌及其他癌癥更有效。

未來可期

對于神經在癌癥發(fā)展中所起作用的新認識，正在改寫科學家對癌癥的理解，并且最終引發(fā)在癌癥治療方面的革命。

王醫(yī)生認為，神經阻滯療法成為癌癥常規(guī)療法只是時間問題。他說，與其他一些科學家正在孜孜以求的大多數(shù)精準醫(yī)療途徑相比，神經阻滯療法的適用范圍要寬很多。

與大多數(shù)癌癥療法一樣，在癌癥越早期采用神經阻滯療法效果越好。當癌癥出現(xiàn)時，神經識別細胞環(huán)境，為癌瘤生長開路。因此，沒有神經就沒有識別。這樣一來，基本上就能阻止早期癌癥的發(fā)展。當然，徹底阻止癌癥是終極目標。那么，能不能在癌瘤開始形成之前就去除神經，從而一勞永逸地避免癌癥？科學家認為，除非你事先知道自己將來肯定會患癌，否則這就不是一種很好的策略。但對于患癌風險很高的患者來說，把去除神經作為預防性策略還是有意義的。

對攜帶易患乳腺癌或卵巢癌基因的女性來說，去除神經可能是最必要的選擇。今天，攜帶BRCA基因變體的女性中超過一半選擇手術切除雙乳或卵巢。這無疑是一種痛苦、極端而又無奈的選擇。未來，對這樣的女性來說，剝離或滅活相關的神經可能成為一種同樣有效，但又不那么極端的療法。

對可能患上胰腺癌的人來說，神經阻滯也可能成為預防策略。胰腺癌很致命，而且很難早期發(fā)現(xiàn)。通常情況是，男性到了45歲左右甚至更晚，才發(fā)現(xiàn)自己患上了晚期胰腺癌。如果知道自己攜帶讓自己容易患胰腺癌的基因變體，那么就可以選擇神經阻滯療法來摧毀胰腺內部的感覺神經，讓癌瘤無法形成。因為你根本感覺不到胰腺的存在，所以你并不會感覺自己失去了什么。

這種永久性預防辦法，可能為像本文開頭的患者戴維這樣的人帶來福音。戴維并沒有胰腺癌家族史，但他所患的胰腺炎和他的年齡增加了患胰腺癌的風險。對于神經在癌癥發(fā)展中所起作用的新認識正在改寫科學家對癌癥的理解，并可能最終引發(fā)在癌癥治療方面的革命。與此同時，對戴維以及與他處于類似境地的人們來說，知道今天旨在緩解疼痛的那些努力或許能降低明天的癌癥風險，無疑是令人安慰的。戴維說：“我真的希望它（指神經阻滯療法）在幫助我?！?/p>