達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型多囊卵巢綜合征療效及對患者性激素水平、胰島功能及脂肪因子的影響

夏雪怡，張川利

四川省宜賓市第二人民醫(yī)院婦科(宜賓 644000)

主題詞 多囊卵巢綜合征 雌激素類 胰島素抗藥性 脂肪因子 二甲雙胍 @達英-35

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome, PCOS)是一種常見的女性內(nèi)分泌、生殖系統(tǒng)疾病，保守估計中國人群發(fā)生率約為5%[1]。PCOS發(fā)生機制較復雜，與遺傳、體重增加、雌激素與內(nèi)分泌紊亂、精神心理等因素有關，因育齡女性年齡的上升、肥胖發(fā)生率上升、生活壓力的增加，其發(fā)生率呈上升趨勢。PCOS危害極大，可引起不孕癥，同時可能引起體像障礙、精神心理疾病。肥胖是PCOS的重要病因之一，不同于非肥胖的PCOS患者，單純的使用激素類藥物療效并不理想。本研究探討達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS的激素水平、胰島功能及脂肪因子變化，分析二甲雙胍的療效與起效機制。

資料與方法

1 一般資料 2017年1月至2018年2月，本院收治的肥胖型PCOS患者入組。納入標準：①參照2011年中國PCOS的診斷標準確診，診斷為肥胖型PCOS，體重指數(shù)(BMI)≥30.0 kg/m2；②年齡18～40歲；③知情同意。排除標準：①實驗室檢查診斷其他臨床特征與PCOS相似的疾病，如卵巢分泌雄激素腫瘤；②卵巢早衰等導致的月經(jīng)紊亂；③合并神經(jīng)外科、精神科等疾病；④認知、精神障礙；⑤參加課題前3個月內(nèi)使用過影響激素、糖脂代謝藥物；⑥對達英-35、二甲雙胍藥物敏感；⑦無法獲得隨訪。研究對象進行抽簽分組。對照組56例，年齡(31.4±2.5)歲，BMI(33.3±1.6) kg/m2，病程(3.4±1.1)年；觀察組57例，年齡(31.2±2.1)歲，BMI (33.2±1.6)kg/m2，病程(3.5±1.0)年。兩組對象年齡、性別、BMI水平、病程差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2 治療方法 對照組：達英-35(國藥準字：H20140240，每片含醋酸環(huán)丙孕酮 2 mg 和炔雌醇 35g)治療，月經(jīng)周期或撤退性出血第3天口服，1片/次，1次/d，連續(xù)21 d，下一個周期第3天再次用藥。觀察組：在對照組基礎上，聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片(注冊證號：BX20000397，規(guī)格250 mg/片)，500 mg/次，2次/d，餐后口服，持續(xù)3個月。同時醫(yī)囑控制飲食、適量運動。

3 觀察指標 兩組對象治療前、后性激素[血清黃體生成素(LH)、卵泡剌激素(FSH)、睪酮(T)]水平，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、脂肪因子[絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)、愛帕琳肽(Apelin)、瘦素(Leptin)]水平。評價兩組對象的臨床療效[1]。①痊愈：連續(xù)3個月經(jīng)周期恢復正常(周期在28～35 d)；性激素測定在正常范圍之內(nèi)；超聲下卵巢形態(tài)正常；②顯效：月經(jīng)周期基本正常(周期在35～45 d)，性激素水平接近正常水平，超聲提示卵巢體積形態(tài)正常；③有效：月經(jīng)周期基本正常，性激素水平也有所改善，超聲提示卵巢明顯縮??；④無效：月經(jīng)周期、激素測定及超聲檢查均無變化。

驗或配對t檢驗，臨床療效比較采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 兩組臨床療效比較 觀察組退出3例、對照組退出1例。觀察組愈顯率高于對照組，觀察組無效率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組與對照組的臨床療效對比 [例(%)]

注：與觀察組相比，*P<0.05

2 兩組性激素水平對比 治療后，觀察組與對照組LH、T低于治療前，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 觀察組與對照組治療前后性激素水平對比

注：與治療前相比，*P<0.05;與觀察組相比，△P<0.05

3 兩組胰島素功能與脂肪因子水平對比 治療后，觀察組與對照組HOMA-IR、Vaspin、Apelin和Leptin低于治療前，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 觀察組與對照組治療前后胰島素功能與脂肪因子

注：與治療前相比，*P<0.05；與觀察組相比，△P<0.05

討 論

PCOS是發(fā)病多因性的多態(tài)性綜合征，內(nèi)分泌和代謝紊亂，造成雄激素增多、胰島素抵抗及繼發(fā)高胰島素血癥是該病最常見的臨床特征，臨床常用達英-35進行治療。達英-35由醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇組成，屬于第三代口服避孕藥，其中醋酸環(huán)丙孕酮能抑制促性腺激素分泌，抑制垂體LH異常分泌，減少卵巢產(chǎn)生雄激素，炔雌醇可促進肝臟產(chǎn)生性激素結合球蛋白，降低外周血游離睪酮，但單獨使用達英-35治療PCOS的療效并不滿意，如本課題結果所示，單獨使用達英-35治療的對照組痊愈率和愈顯率均較低。

有關于達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS的療效研究并不少見，聯(lián)合治療可以增進療效，單純的激素治療痊愈率為10%～20%，聯(lián)合治療痊愈率超過30%[2-4]，在達英-35基礎上聯(lián)合使用二甲雙胍，較單獨使用達英-35或二甲雙胍能更好地改善PCOS的激素紊亂狀態(tài)，且安全性好，為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、誘發(fā)排卵提供內(nèi)分泌環(huán)境[5]。本課題結果也得到類似的結論，與單獨使用達英-35的對照組比較，達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療的觀察組的總愈顯率較高[(75.9%(41/54)比61.8% (34/55),P<0.05]，但本課題所示高于文獻報道，可能與本文納入的案例病程較短及病情較輕有關，文獻報道肥胖型LH≥14 mIU/ml，T≥3 mmol/L，本課題納入的患者治療前LH和T水平相對較低，且病程均≤5年，長病程患者還可能出現(xiàn)卵巢器質性改變，影響療效。

研究顯示，達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS改善性激素指標的效果更為明顯。一項基于24項研究的對照研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合達英-35治療PCOS可明顯改善療效，相較于單獨應用一種藥物，可明顯改善LH與性激素結合蛋白[6-7]。另一項基于9個對照研究的Meta分析顯示，聯(lián)合治療可以改善T、空腹血糖和空腹胰島素水平[8]。本次研究也得出類似的結論，兩組治療后的LH和T水平都明顯低于治療前，聯(lián)合用藥的觀察組下降更為顯著，與本組對象入選對是肥胖型PCOS有關，二甲雙胍治療肥胖型患者更敏感。

從胰島素功能與脂肪因子改變情況來看，大量研究顯示，脂質代謝紊亂與PCOS的發(fā)生、進展存在相關性，兩者可互為因果，胰島素抵抗力水平越高，HOMA-IR越高，血糖控制的難度越大，越容易出現(xiàn)PCOS，治愈的難度也越大[9-10]。脂肪因子Vaspin、Apelin與Leptin與肥胖、胰島素抵抗、糖脂代謝關系密切，在PCOS發(fā)生中起到關鍵的作用：Vaspin具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、增加膜島素敏感性的作用，還可能引起腹內(nèi)脂肪聚集所致的代謝紊亂[11-12]，Apelin參與卵泡成熟、黃體形成，可能參與調(diào)解卵巢黃體期[13]，Leptin與性激素及卵巢體積等指標有關[14]。本課題結果顯示，觀察組的HOMA-IR、Vaspin、Apelin和Leptin低于治療前，也低于單用達英-35的對照組，與達英-35聯(lián)合二甲雙胍可協(xié)同改善脂質代謝相關[15-16]。當然需要注意的是，目前有關于脂肪因子與胰島素抵抗、PCOS的具體關系并未完全清楚[17]，但可以肯定的是，二甲雙胍可以降低胰島素抵抗，從而幫助血糖控制，改善脂質代謝。

綜上所述，達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS可以提高療效，可能與降低胰島素抵抗、脂肪因子水平有關。