血清CA125、HE4及MMP-10聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌早期診斷中的臨床價(jià)值研究

張 燕，史文雯

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院檢驗(yàn)科(上海200072)

主題詞 卵巢腫瘤/診斷 CA-125抗原/血液 基質(zhì)金屬蛋白酶10/血液 附睪分泌蛋白質(zhì)類(lèi)/血液

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤，位居女性惡性腫瘤病死率之首[1]，然而早期卵巢癌患者缺乏典型臨床癥狀，約70%患者在首次確診時(shí)已經(jīng)處于癌癥晚期，錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)和治療時(shí)機(jī)[2-3]。因此早期診斷，早期治療是提高卵巢癌患者生存率的有效手段，腫瘤標(biāo)志物(TM)在腫瘤診斷與鑒別中有重要價(jià)值。CA125是糖蛋白復(fù)合物，應(yīng)用于卵巢癌的診斷、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后[4]，HE4屬乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族，是與精子成熟相關(guān)的蛋白酶抑制劑，在卵巢癌的早期診斷中具有極大的潛在價(jià)值[5]，MMP-10在癌基因Ras轉(zhuǎn)化的卵巢上皮細(xì)胞中表達(dá)被上調(diào)，被認(rèn)為與卵巢癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān)[6-7]。本研究擬探討血清CA125、HE4、MMP-10水平與卵巢癌的關(guān)系，分析聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的價(jià)值，為卵巢癌的早期診斷提供新的思路和方法。

資料與方法

1 一般資料 卵巢癌患者和卵巢良性病變患者均來(lái)自我院婦產(chǎn)科住院部，時(shí)間自2016年2月至2017年9月，分別為93例、52例，所有患者均經(jīng)術(shù)后病理或組織活檢證實(shí)，排除合并其他惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、肝腎功能不全、心腦血管疾病等。卵巢癌組平均年齡(42.37±6.16)歲，TNM I、Ⅱ期共39例，Ⅲ、Ⅳ期共54例，病理學(xué)分類(lèi)，低分化腺癌46例，黏液性囊腺癌38例，漿液性囊腺癌9例。良性卵巢腫瘤組患者平均年齡(43.05±5.89)歲，病理學(xué)分類(lèi)，卵巢纖維瘤28例，成熟畸胎瘤12例，黏液性囊腺瘤5例，漿液性囊腺瘤7例。同時(shí)選取同期我院門(mén)診體檢部檢查結(jié)果正常的成年女性為對(duì)照組，共50例，平均年齡(41.62±6.32)歲，三組受試者年齡對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2 方 法 所有受試者均于清晨采集空腹靜脈血2～5 ml，室溫下靜置30 min后，取血清于離心管，TGI-16型高速離心機(jī)(上海醫(yī)用分析儀器廠)3000 r/min離心15 min，取上層液，保存于-20℃低溫冰箱(日本三洋電器股份有限公司)待檢。采用羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀cobas e 601及儀器配套試劑檢測(cè)血清CAl25及HE4水平，ELISA法檢測(cè)MMP-10水平，檢測(cè)試劑盒分別購(gòu)自中國(guó)羅氏以及北京利德曼公司，操作流程嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。

3 陽(yáng)性界值判斷標(biāo)準(zhǔn) CAl25>35 U/ml、HE4>150 pmol/L[7]、MMP-10>792 pg/ml[8]為陽(yáng)性，a表示真陽(yáng)性，b表示假陽(yáng)性，c表示假陰性，d表示真陰性，靈敏度=a/a+c，特異度=d/b+d，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=a/a+b，陰性預(yù)測(cè)值=d/c+d。

結(jié) 果

1 血清CA125、HE4、MMP-10以及聯(lián)合檢測(cè)在各期卵巢癌的陽(yáng)性檢出率 見(jiàn)表1。聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌TMN分期I、Ⅱ期組、Ⅲ、Ⅳ期組的陽(yáng)性檢出率均高于單獨(dú)檢測(cè)。

表1 血清CA125、HE4、MMP-10以及聯(lián)合檢測(cè)在各期卵巢癌的陽(yáng)性檢出率對(duì)比[例(%)]

2 各組血清CA125、HE4、MMP-10對(duì)比 見(jiàn)表2。CA125、HE4、MMP-10在各組組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，卵巢癌組患者血清CA125、HE4、MMP-10水平明顯高于卵巢良性腫瘤組和健康對(duì)照組(P<0.05)，卵巢良性腫瘤組患者CA125、HE4、MMP-10高于健康對(duì)照組(P<0.05)。

3 CA125、HE4、MMP-10以及聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌早期診斷的效能分析 見(jiàn)表3。單獨(dú)CA125、HE4、MMP-10診斷卵巢癌的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性似然比均低于聯(lián)合檢測(cè)，陰性似然比均高于聯(lián)合檢測(cè)。

表2 各組血清CA125、HE4、MMP-10對(duì)比

注：與對(duì)照組對(duì)比，*P<0.05；與卵巢良性腫瘤組對(duì)比，△P<0.05；與卵巢癌組對(duì)比，▲P<0.05

表3 A125、HE4、MMP-10以及聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌早期診斷的效能分析(%)

4 血清CA125、HE4、MMP-10以及聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的ROC分析結(jié)果 見(jiàn)圖1。以病理結(jié)果為診斷卵巢癌的金標(biāo)準(zhǔn)，ROC分析CA125、HE4、MMP-10、聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的AUC分別為：0.687(95%CI:0.027～1.384)、0.721(95%CI:0.635～9.034)、0.759(95%CI:0.027～13.057)、0.895(95%CI:0.034～6.314)，聯(lián)合診斷效能最高。

圖1 CA125、HE4、MMP-10以及聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的ROC圖

討 論

CA125是臨床廣泛應(yīng)用于早期篩查卵巢癌的TM之一，但是CA125對(duì)早期卵巢癌的診斷缺乏特異性，在診斷卵巢癌的靈敏度和特異度不高，易造成誤診，研究[9]顯示Ⅰ期卵巢癌CA125陽(yáng)性檢出率僅50%，Ⅱ～Ⅳ期可達(dá)90%～94%。本研究顯示CA125在卵巢癌和卵巢良性腫瘤組表達(dá)水平明顯上調(diào)，且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CA125可用于鑒別診斷卵巢癌，但是在卵巢癌早期陽(yáng)性檢出率僅為30.77%，診斷卵巢癌的靈敏度、特異度分別為52.06%、72.63%，ROC曲線下面積為0.687，在三項(xiàng)指標(biāo)中診斷價(jià)值較低。

HE4是蛋白酶抑制劑家族成員之一，具有免疫保護(hù)作用。在正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)，而在組織癌變時(shí)可出現(xiàn)高度表達(dá)，現(xiàn)已有大量研究證實(shí)HE4與卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、膀胱癌等腫瘤有著密切的關(guān)系[10]，本研究卵巢癌組患者血清HE4水平顯著高于卵巢良性腫瘤組和正常對(duì)照組，診斷卵巢癌的敏感度和特異度均高于CA125，AUC為0.721，說(shuō)明HE4可用于輔助CA125診斷卵巢癌，提高診斷效果。

MMP-10又名基質(zhì)降解素或間質(zhì)溶解素，是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中重要成員，與結(jié)腸癌、食道癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤、肺癌、乳腺癌和頭頸部腫瘤等多種腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移相關(guān)。王春紅等[8]人研究顯示，卵巢癌患者血清MMP-10水平明顯高于良性卵巢腫瘤組和常對(duì)照組，診斷卵巢癌的AUC達(dá)0.826，本研究結(jié)果顯示，MMP-10診斷卵巢癌I、Ⅱ期的陽(yáng)性檢出率達(dá)69.23%，靈敏度和特異度分別為72.37%、82.25%，AUC為0.759，與前人研究結(jié)果基本一致，說(shuō)明MMP-10對(duì)卵巢癌的診斷和鑒別價(jià)值較高。

從目前卵巢癌TM的相關(guān)研究來(lái)看，無(wú)論哪一種TM均無(wú)法達(dá)到較高的敏感度和特異度，對(duì)卵巢癌病情程度、進(jìn)展、分期的檢測(cè)均不理想，且單一檢測(cè)容易導(dǎo)致漏診或誤診，而聯(lián)合檢測(cè)可實(shí)現(xiàn)單獨(dú)檢測(cè)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，是提高卵巢癌診斷準(zhǔn)確性的有效手段，從特異度和靈敏度來(lái)看均高于單獨(dú)檢測(cè)，而且也是鑒別卵巢癌病理分型，預(yù)后判斷的有效指標(biāo)。因此多種TM聯(lián)合檢測(cè)成為卵巢癌早期診斷研究的重點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合檢測(cè)血清CA125、HE4、MMP-10水平有助于提高卵巢癌早期(I、Ⅱ期)的陽(yáng)性檢出率，且聯(lián)合診斷卵巢癌的AUC最高。

綜上，我們的研究認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)血清CA125、HE4、MMP-10水平對(duì)診斷卵巢癌具有較高的價(jià)值和臨床意義，對(duì)卵巢癌的預(yù)防、治療、預(yù)后也有重要的作用，值得在臨床推廣。