新生兒及母親臨床特征對(duì)先天性甲狀腺功能減退癥篩查的影響

明丹 ，鄭榮秀

先天性甲狀腺功能減退癥（congenital hypothyroidism，CH）是一種由于先天性原因造成的甲狀腺素缺乏的常見內(nèi)分泌疾病，若出生后未及時(shí)治療，將導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)遲緩和智力發(fā)育落后。近年來，全球CH發(fā)病呈上升趨勢(shì)［1-2］，早期準(zhǔn)確診斷并早期治療對(duì)于新生兒的正常發(fā)育至關(guān)重要［3-4］。但是，CH早期缺乏特異性的臨床癥狀或者癥狀輕微，極易延誤診斷或漏診，為此對(duì)新生兒進(jìn)行群體篩查是早期發(fā)現(xiàn)CH的主要方法。2010年衛(wèi)生部頒布《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范（2010版）》要求采集新生兒足跟血測(cè)定促甲狀腺激素（TSH），以早期篩查出TSH水平升高的新生兒，然后再采集靜脈血測(cè)定甲狀腺功能而確診CH。國(guó)內(nèi)外指南或共識(shí)均已指出部分低出生體質(zhì)量或早產(chǎn)兒可表現(xiàn)出延遲性TSH升高，從而導(dǎo)致常規(guī)足跟血TSH篩查出現(xiàn)假陰性而漏診CH［5-6］。本研究旨在通過分析新生兒初篩和確診CH時(shí)TSH水平的變化，為避免漏診提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2016年1月—2017年11月于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院分娩的活產(chǎn)新生兒共9 936例，經(jīng)家屬同意簽字后常規(guī)行足跟血TSH篩查，本研究納入足跟血TSH初篩陽性的新生兒206例，同期1∶1隨機(jī)抽取足跟血TSH初篩陰性的新生兒206例作為正常對(duì)照組，詳細(xì)記錄2組新生兒的性別、胎齡、體質(zhì)量，以及母親妊娠期是否合并甲狀腺疾病、妊娠期糖尿病及貧血。根據(jù)新生兒胎齡及出生體質(zhì)量分為早產(chǎn)（＜37周）、足月產(chǎn)（≥37周至＜42周）、過期產(chǎn)（≥42周）；低出生體質(zhì)量?jī)海ǎ? 500 g）、正常體質(zhì)量?jī)海? 500～3 999 g）、巨大兒（≥4 000 g）［7］。根據(jù)母親既往疾病史或血清TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）檢查結(jié)果分為甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥［8］。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 標(biāo)本采集 根據(jù)衛(wèi)生部《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范（2010版）》，新生兒出生后充分哺乳，于出生后3～7 d內(nèi)，常規(guī)無菌操作采取新生兒足跟血，滴于專用濾紙片上，血斑完全滲透濾紙，并在信息卡上標(biāo)注單位名稱、產(chǎn)婦姓名、年齡、新生兒性別、出生日期及聯(lián)系電話。室溫下自然晾干，置入無菌塑料袋內(nèi)，于2～8℃冰箱保存。血卡定期由專人負(fù)責(zé)收取并送至天津市婦女兒童保健中心檢測(cè)。

1.3 初篩檢測(cè)方法與標(biāo)準(zhǔn) 血片標(biāo)本TSH檢測(cè)采用免疫熒光法，使用芬蘭Wallac公司DELFIA 1234型全自動(dòng)分析儀和新生兒濾紙干血TSH試劑盒，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒內(nèi)說明操作。血片TSH≥9 mIU/L為初篩陽性，篩查中心立即通知我院，再采集新生兒足跟血進(jìn)行復(fù)查，若復(fù)查后TSH仍高于該值，則視為CH可疑，予以召回進(jìn)行確診。

1.4 確診方法和標(biāo)準(zhǔn) 采集新生兒空腹靜脈血，離心后收集血清，采用德國(guó)羅氏公司Cobas e601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，檢測(cè)TSH、FT3和FT4。參照2014年歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)先天性甲狀腺功能減退癥指南診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：當(dāng)TSH升高，F(xiàn)T3、FT4降低，確診為先天性甲狀腺功能減退癥；當(dāng)TSH升高，F(xiàn)T3、FT4正常，診斷為高TSH血癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TSH初篩陽性新生兒臨床資料分析 本研究足跟血TSH初篩陽性新生兒206例，初篩陽性率2.07%，TSH 9.00～19.10 mIU/L，平均（10.07±1.58）mIU/L。與TSH初篩正常的新生兒相比，TSH初篩陽性新生兒體質(zhì)量更低，低體質(zhì)量新生兒比例更高，而2組新生兒性別、胎齡，以及早產(chǎn)、足月產(chǎn)和過期產(chǎn)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 TSH初篩陽性的新生兒母親的臨床資料分析 206例TSH初篩陽性新生兒的母親合并癥前3位為貧血72例（34.95%）、妊娠期糖尿病56例（27.18%）和甲狀腺疾病22例（12.62%）。TSH初篩陽性新生兒的母親合并甲狀腺功能減退癥（甲減）比例（5.34%）明顯高于初篩正常新生兒組（1.46%），并且甲狀腺功能測(cè)定TSH水平更高，F(xiàn)T3和FT4水平更低。此外，2組母親合并貧血、妊娠期糖尿病、亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞甲減）及甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）的比例，以及血紅蛋白、空腹血糖比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 TSH初篩陽性并且確診為CH的臨床資料分析 206例TSH初篩陽性新生兒中確診為CH 8例，檢出率1/1 242。CH新生兒靜脈血TSH 10.50～20.40 mIU/L，平均（13.53±4.11）mIU/L；FT3 1.98～2.53 pmol/L，平均（2.20±0.23）pmol/L；FT4 2.27～9.54 pmol/L，平均（6.20±2.53）pmol/L。確診為CH的8例新生兒體質(zhì)量雖然在正常范圍內(nèi)，但是仍低于復(fù)查為正常的新生兒；CH組母親合并甲狀腺功能減退癥的比例明顯高于復(fù)查為正常新生兒組，并且甲狀腺功能測(cè)定TSH水平更高，F(xiàn)T3和FT4水平更低。CH組與復(fù)查正常新生兒的性別、胎齡、母親合并亞甲減和甲亢的比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

3 討論

CH因臨床缺乏特異性癥狀，極易被延誤診斷或漏診，導(dǎo)致兒童智力及體格發(fā)育落后，為患兒家庭及社會(huì)帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。在國(guó)外，CH發(fā)病已呈上升趨勢(shì)［1］，我國(guó)也調(diào)查了北京市1989年—2014年CH的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)CH總體發(fā)病率為1/2 724，而年度發(fā)病率由1989年的1/8 929上升至2014年的1/1 961，呈明顯上升趨勢(shì)［2］。本研究對(duì)天津市單家醫(yī)院的新生兒TSH篩查分析顯示，CH檢出率為1/1 242，明顯高于全國(guó)平均水平（1/2 033）［9］，但是和最近印度所報(bào)道的CH發(fā)病率（1/1 130）相當(dāng)［10］。各地區(qū)CH發(fā)病率不一致的原因可能是地理環(huán)境、生活習(xí)慣及確診界值的選擇等多方面因素［11］；而本文為單中心研究，也可能由于生活環(huán)境、就診孕婦合并癥多而導(dǎo)致估算的CH檢出率偏高。隨著CH發(fā)病率顯著升高，全球都迫切需要提高足跟血TSH診斷的準(zhǔn)確性，避免假陰性而漏診。

Tab.1 Comparison of clinical data between TSH screening positive and normal neonates表1 TSH初篩陽性和正常的新生兒臨床資料比較 （n=206）

Tab.2 Comparison of maternal clinical data between TSH screening positive and normal neonates表2 TSH初篩陽性和正常新生兒的母親臨床資料比較 （n=206）

Tab.3 Comparison of clinical data between confirmed CH group and normal group表3 TSH初篩陽性確診為CH的臨床資料比較

雖然對(duì)新生兒群體行足跟血TSH篩查取得了滿意的效果［3］，但是國(guó)外研究顯示：出生體質(zhì)量＜1 500 g或胎齡＜32周的早產(chǎn)兒CH發(fā)病率為1/300，而對(duì)這類新生兒行TSH初篩陽性僅占到1/3［12-13］。陳錦國(guó)等［14］對(duì)226 390例新生兒進(jìn)行足跟血片TSH篩查，發(fā)現(xiàn)低出生體質(zhì)量?jī)?、巨大兒的CH發(fā)病率較高，建議在新生兒篩查階段對(duì)低出生體質(zhì)量者宜推遲采集測(cè)定足跟血TSH。張靖輝等［15］探討了早產(chǎn)兒和極低出生體質(zhì)量?jī)嚎赡艹霈F(xiàn)延遲性TSH升高，認(rèn)為其原因主要為下丘腦-垂體-甲狀腺軸的不成熟、早期碘的負(fù)平衡、過早接觸如多巴胺等藥物而抑制TSH水平，甚至可能與宮內(nèi)接觸抗甲狀腺藥物相關(guān)。由此，2014年歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)CH指南明確要求出現(xiàn)下列情況時(shí)應(yīng)在新生兒出生后2周進(jìn)行第2次篩查：（1）早產(chǎn)兒。（2）低體質(zhì)量和極低體質(zhì)量?jī)?。?）危重新生兒。（4）出生24 h內(nèi)采集血液標(biāo)本。（5）多胞胎（尤其是同性別雙胞胎）［6］。

本研究對(duì)TSH初篩陽性的新生兒和初篩正常的新生兒進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TSH初篩陽性的新生兒體質(zhì)量低于正常新生兒，特別是低體質(zhì)量新生兒比例明顯高于后者，但是新生兒的性別，胎齡以及早產(chǎn)、足月產(chǎn)和過期產(chǎn)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；確診為CH的新生兒體質(zhì)量雖然在正常體質(zhì)量范圍內(nèi)，但是亦低于復(fù)查為正常的新生兒。本研究與陳錦國(guó)等［14］所發(fā)現(xiàn)低出生體質(zhì)量?jī)篢SH初篩陽性率較低的結(jié)果相反，可能原因?yàn)?011年CH診療共識(shí)［5］發(fā)布之后，我院對(duì)于部分高風(fēng)險(xiǎn)新生兒（極低出生體質(zhì)量或早產(chǎn)兒），會(huì)在TSH初篩2～4周后，再次復(fù)查足跟血TSH，發(fā)現(xiàn)了部分TSH延遲升高所導(dǎo)致的初篩假陰性新生兒。

除了低體質(zhì)量及早產(chǎn)可引起TSH異常，劉穎等［16］對(duì)影響新生兒CH的影響因素進(jìn)行Logistic多元回歸分析，發(fā)現(xiàn)新生兒父母親年齡≥35歲及母親有甲狀腺疾病家族史、焦慮情緒、不良嗜好、妊娠期合并甲狀腺疾病、用藥史和輻射接觸史是新生兒CH患病的主要危險(xiǎn)因素。周進(jìn)福等［17］也發(fā)現(xiàn)新生兒CH與母親孕齡、妊娠期糖尿病、妊娠合并甲狀腺疾病以及新生兒出生體質(zhì)量、胎齡、胎數(shù)、胎兒窘迫、伴發(fā)其他出生缺陷等有一定關(guān)系，認(rèn)為應(yīng)加強(qiáng)圍孕期保健，減少高危因素，降低CH發(fā)病率。與此類研究結(jié)果相似，本研究也發(fā)現(xiàn)母親合并甲狀腺功能減退癥會(huì)明顯提高TSH初篩陽性率，也會(huì)明顯增加患CH的風(fēng)險(xiǎn)，但是母親合并貧血、妊娠期糖尿病、亞臨床甲狀腺功能減退癥及甲狀腺功能亢進(jìn)癥時(shí)未發(fā)現(xiàn)增加患CH的風(fēng)險(xiǎn)。所以在臨床工作中，妊娠合并甲狀腺功能減退癥應(yīng)引起重視，應(yīng)加強(qiáng)計(jì)劃妊娠及妊娠早期婦女的甲狀腺疾病篩查，對(duì)于甲狀腺疾病的孕婦應(yīng)盡早治療，使相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果盡早達(dá)標(biāo)，以保證母體及胎兒的健康。然而，本研究亦存在不足，最終確診為CH僅8例，故可能導(dǎo)致研究未發(fā)現(xiàn)性別、胎齡及母親合并妊娠糖尿病和貧血對(duì)CH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，尚需納入多家醫(yī)院及更多新生兒進(jìn)一步分析。

綜上所述，新生兒低體質(zhì)量及母親合并甲狀腺功能減退癥影響CH的初篩和確診，在臨床篩查CH時(shí)應(yīng)特別注意，可多次篩查及監(jiān)測(cè)，以避免漏診。