嵌合抗原受體T細胞治療的研究進展

葉世光 李萍 梁愛斌

摘 要 嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor， CAR）是一種將抗體衍生的靶向片段與能激活細胞的信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域相連接而產(chǎn)生的重組免疫受體，可賦予T細胞不依賴于主要組織相容性復(fù)合體而直接識別腫瘤細胞表面抗原的能力。目前，臨床研究已證實表達CAR的T細胞（CAR T cells， CAR-T）能有效地用于治療難治或復(fù)發(fā)性的急性B淋巴細胞白血病，且由此促進了CAR-T用于治療其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實體瘤的研究。本文主要介紹CAR的基本設(shè)計，同時回顧CAR-T用于治療B細胞白血病、淋巴瘤及數(shù)種實體瘤的研究結(jié)果，并討論CAR-T治療進一步發(fā)展所面臨的主要挑戰(zhàn)和如何提高其抗腫瘤效力問題。

關(guān)鍵詞 嵌合抗原受體T細胞 血液系統(tǒng)惡性腫瘤 實體瘤

中圖分類號：R730.51 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）11-0003-06

The current research of chimeric antigen receptor T cell therapy*

YE Shiguang， LI Ping， LIANG Aibin**

（Department of Hematology， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Chimeric antigen receptor （CAR） is a recombinant immunoreceptor combining an antibody-derived targeting fragment with signaling domains capable of activating cells， which endows T cells with the ability of recognizing tumorassociated surface antigens independent of the expression of major histocompatibility complex. Recent early-phase clinical trials of CAR T cells （CAR-T） for relapsed or refractory B cell acute lymphoblastic leukemia have demonstrated promising results. Given this success， broadening the clinical experience of CAR-T therapy beyond hematological malignancies has been actively investigated. Here we discuss the basic design of CAR and review the clinical results from the studies of CAR-T therapy in B cell leukemia and lymphoma， and several solid tumors. We additionally discuss the major challenges in the further development and strategies for increasing anti-tumor activity and safety.

KEy WORDS chimeric antigen receptor T cell； hematological malignancies； solid tumors

嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor， CAR）由細胞外抗原識別結(jié)構(gòu)域（通常是抗體單鏈可變片段scFv）與細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域（T細胞受體的CD3 ζ鏈）相連接而成，其細胞外部分可使T細胞具有識別特異性抗原的能力。當(dāng)CAR與其識別的抗原結(jié)合后便會通過信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域刺激T細胞增殖，同時激活T細胞的細胞毒作用并促進細胞因子分泌，最終消除帶有該抗原的細胞。目前廣泛使用的嵌合抗原受體T細胞（CAR T cells， CAR-T）治療流程為：首先分離出患者自己的T細胞（或來自同種異體供者的T細胞），然后予以活化并進行基因修飾以獲得CAR-T，最后回輸至患者體內(nèi)。此種治療方法可極大地降低移植物抗宿主疾病風(fēng)險，且可使脂類、蛋白質(zhì)和碳水化合物這些抗原都能不受主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex， MHC）的限制而被T細胞識別。另一種CAR-T治療方法是設(shè)計出一種能夠用于治療所有表達相同抗原的腫瘤的CAR，這是一種更適于工業(yè)化生產(chǎn)、也便于臨床應(yīng)用的CAR-T治療方法。

1 CAR的結(jié)構(gòu)設(shè)計

CAR包含細胞外抗原識別結(jié)構(gòu)域和細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域兩個部分（圖1）。其中，細胞外抗原識別結(jié)構(gòu)域通常為scFv，后者通過鉸鏈和（或）跨膜結(jié)構(gòu)域錨定于細胞上，能夠與腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen， TAA）結(jié)合；細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域則是激活T細胞所必需的。

第一代CAR的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域通常為T細胞受體的CD3 ζ鏈，可提供被稱為“signal 1”的T細胞激活信號，但第一代CAR-T在臨床試驗中的表現(xiàn)不佳。盡管有證據(jù)表明，第一代靶向TAA的CAR-T可在人體內(nèi)少量持續(xù)存在，然而其擴增能力和抗腫瘤效力很低[1]。

第二代CAR的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域增加了一個共刺激信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，故可同時提供signal 1和signal 2兩種T細胞激活信號。與靶向CD19的第一代CAR-T（單獨通過CD3 ζ鏈傳導(dǎo)信號）相比，第二代CAR-T（同時通過CD3 ζ鏈和CD28傳導(dǎo)信號）在被回輸至非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma， NHL）患者體內(nèi)后的存在時間更長、擴增能力更強。在過去的5年中，靶向CD19的第二代CAR-T[包含CD28或4-1BB（CD137）共刺激信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域]在治療急性B淋巴細胞白血?。˙-cell acute lymphocytic leukemia， B-ALL）方面顯示具有顯著的臨床療效[2]，但有關(guān)第二代CAR的最佳細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域仍有待確定。

第三代CAR的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含CD3 ζ鏈和2個共刺激信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，共刺激信號由CD28、4-1BB或OX40（CD134）傳導(dǎo)。臨床前研究顯示，與第二代CAR-T相比，第三代CAR-T表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤效力[3]。目前，一項臨床試驗（NCT01853631）正在招募患者，將比較第二代和第三代CAR-T治療的抗腫瘤效果。這項研究將以NHL、B-ALL和慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia， CLL）患者為對象，分別給予靶向CD19的第二代CAR-T（通過CD3 ζ鏈和 CD28傳導(dǎo)信號）和靶向CD19的第三代CAR-T（通過CD3 ζ鏈、4-1BB和CD28傳導(dǎo)信號）治療，研究結(jié)果可為未來CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計1個、還是2個共刺激信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域提供臨床依據(jù)。

2 靶向CD19的CAR-T的臨床研究

CAR-T治療腫瘤的臨床研究主要集中在CD19陽性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面，包括B-ALL、CLL、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma， FL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL）和套細胞淋巴瘤等。

2.1 治療B-ALL

Kyrmiah（tisagenlecleucel）是諾華（Novartis）公司生產(chǎn)的CAR-T產(chǎn)品，2017年8月獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療25歲以下的難治或復(fù)發(fā)性B-ALL患者。這是全球范圍內(nèi)首次批準(zhǔn)一種CAR-T產(chǎn)品，同時也為腫瘤治療開啟了“以基因改造的免疫細胞治療”的新治療模式。Kyrmiah屬第二代CAR-T（通過CD3 ζ鏈和4-1BB傳導(dǎo)信號），最初由美國賓夕法尼亞大學(xué)開發(fā)，后于2012年8月將全球商業(yè)化開發(fā)權(quán)益轉(zhuǎn)讓給了諾華公司。Kyrmiah的關(guān)鍵臨床試驗是一項代號為“B2202”（NCT02435849）的Ⅱ期臨床試驗，后者為單組、多國、多中心臨床研究，研究地點包括美國、歐盟、加拿大、澳大利亞和日本等共11個國家。共有75例B-ALL患者接受了Kyrmiah治療，結(jié)果顯示3個月的總緩解率為81%（95% CI： 71% ～ 89%），6和12個月的無事件生存率和總生存率分別為73%（95% CI： 60% ～ 82%）、90%（95% CI： 81% ～ 95%）和50%（95% CI： 35% ～ 64%）、76%（95% CI： 63% ～ 86%）[4]。

2.2 治療B細胞淋巴瘤

Yescarta（axicabtagene ciloleucel）是Kite制藥公司生產(chǎn)的CAR-T產(chǎn)品，2017年10月獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)其他療法治療無效或既往至少接受過2種治療方案治療后又復(fù)發(fā)的特定類型成人大B細胞淋巴瘤，包括DLBCL、轉(zhuǎn)化型FL和原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤等患者。Yescarta是第一種被批準(zhǔn)用于治療某些特定類型的NHL的基因工程產(chǎn)品，屬第二代CAR-T（通過CD3ζ鏈和CD28傳導(dǎo)信號）。Yescarta的關(guān)鍵臨床試驗是一項代號為“ZUMA-1”的臨床研究，其結(jié)果為Yescarta獲得批準(zhǔn)提供了安全性和有效性證據(jù)。該研究對101例接受Yescarta治療的大B細胞淋巴瘤患者的臨床數(shù)據(jù)進行了分析，發(fā)現(xiàn)總緩解率為82%，完全緩解率為54%。中位隨訪15.4個月，42%的患者有治療反應(yīng)，40%的患者持續(xù)完全緩解。18個月的總生存率為52%[5]。

3 用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療的CAR的新靶點

上述CAR-T產(chǎn)品都靶向CD19，故僅對CD19陽性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤有效。不過，目前也在研究能夠用于治療更廣泛血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR的新靶點，其中最有希望的用于治療B細胞腫瘤的CAR的新靶點包括CD22、CD20、無活性酪氨酸激酶跨膜受體ROR1和免疫球蛋白κ輕鏈（immunoglobulin κ， Igκ），用于治療髓系腫瘤的CAR的新靶點包括CD123、CD33和LeY抗原，用于治療多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）的CAR的新靶點包括B細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen， BCMA）和CD138。

3.1 用于治療B細胞腫瘤的CAR的新靶點

CD22和CD20的表達模式與CD19類似，故靶向這些分子也可能導(dǎo)致非惡性B細胞的“靶向性、非腫瘤性”破壞，導(dǎo)致B細胞發(fā)育不良。這種毒性已見于靶向CD19的CAR-T治療，但被認為是可接受的，因可通過每月經(jīng)靜脈輸注免疫球蛋白來治療[6]。目前，一項代號為“NCI34”的臨床試驗正在評估靶向CD22的CAR-T用于治療FL、NHL、ALL和大B細胞淋巴瘤患者的臨床效果。臨床前研究結(jié)果表明，最佳抗CD22的CAR是第二代CAR，其scFv結(jié)合于近端CD22表位[7]。上述Ⅰ期臨床試驗（NCT02315612）將評估這種靶向CD22的CAR-T（通過CD3 ζ鏈和4-1BB傳導(dǎo)信號）治療CD22陽性的白血病或淋巴瘤患者的臨床效果。

ROR1和Igκ在惡性B細胞上高表達，故這些蛋白可用作靶向B細胞腫瘤的CAR的有效靶點，且與靶向CD19、CD20或CD22的CAR相比，靶向ROR1或Igκ的CAR-T的“靶向性、非腫瘤性”毒性也可能較低。ROR1是一種糖基化的Ⅰ型膜蛋白，在許多腫瘤（包括CLL和B-ALL）細胞表面表達，但不表達于非惡性B細胞和造血干細胞。不過，有關(guān)ROR1的表達模式尚存爭議，其可能在非腫瘤胰腺和肺組織中亦有表達[8]。如果這樣，靶向ROR1的CAR-T的任何“靶向性、非腫瘤性”毒性都可能產(chǎn)生嚴重后果。未轉(zhuǎn)化的B細胞表達Igκ或免疫球蛋白λ輕鏈，故靶向一種免疫球蛋白輕鏈的CAR-T對表達另一種免疫球蛋白輕鏈的B細胞沒有毒性。與靶向Igκ有關(guān)的一個問題是，Igκ的可溶性形態(tài)似可通過與CAR結(jié)合并干擾其識別惡性B細胞上抗原的能力而降低CAR-T的抗腫瘤效力。好在臨床前研究結(jié)果已經(jīng)證實，靶向Igκ的CAR-T的抗腫瘤效力不受可溶性Igκ的影響。臨床前研究結(jié)果表明，靶向ROR1的CAR可重定向T細胞功能，進而消除ROR1陽性的腫瘤細胞[9]。目前，一項Ⅰ期臨床試驗（NCT02194374）正在計劃中，將評估靶向ROR1的CAR-T治療CLL患者的臨床效果。另一項Ⅰ期臨床試驗（NCT00881920）則在進行中，將評估靶向Igκ的CAR-T治療B細胞白血?。ò–LL）、淋巴瘤和MM患者的臨床效果。

CD30表達于Reed-Sternberg細胞上，這種細胞是霍奇金淋巴瘤（Hodgkins lymphoma， HL）患者特有的細胞類型，也是一小群活化的淋巴細胞。與靶向Igκ情況類似，靶向CD30的主要關(guān)注點也是經(jīng)常發(fā)現(xiàn)患者有高水平的可溶性CD30。這些可溶性CD30會與CAR結(jié)合，導(dǎo)致CAR與腫瘤細胞表面的CD30結(jié)合的能力減弱。不過，臨床前研究結(jié)果表明，可溶性CD30亦不會影響靶向CD30的CAR-T的抗腫瘤效力[10]。目前，一項臨床研究（NCT01316146）正在計劃中，將評估靶向CD30的CAR-T治療HL和NHL患者的臨床效果。

3.2 用于治療髓系腫瘤的CAR的新靶點

用于治療髓系腫瘤的CAR的新靶點主要包括CD123、CD33和LeY抗原。鑒于這些分子也可在一些非惡性細胞上表達，靶向這些抗原的CAR-T可能存在一定的“靶向性、非腫瘤性”毒性。盡管臨床試驗已證實靶向CD123的單克隆抗體治療安全[11]，但因CAR-T的作用模式不同，故仍需小心評估靶向這些抗原的CAR-T治療的安全性。

CD123表達于惡性髓系細胞上，但也表達于內(nèi)皮細胞和單核細胞上，因此靶向CD123的CAR-T有一些“靶向性、非腫瘤性”毒性[12]。目前，一項臨床試驗（NCT02159495）正在評估靶向CD123的CAR-T治療急性髓細胞白血?。╝cute myeloid leukemia， AML）患者的安全性及有效性。

CD33表達于惡性髓系細胞上，但靶向該蛋白的CAR-T可能存在一些問題，因為一些T細胞和造血干細胞也表達CD33，故可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)長時間的血細胞計數(shù)減少和造血功能恢復(fù)延遲。此外，靶向CD33的CAR-T也可能存在肝毒性，因為CD33也表達于肝臟的庫普夫細胞上[13]。國內(nèi)目前正在進行一項臨床試驗（NCT01864902），將評估靶向CD33的CAR-T治療AML患者的安全性及有效性。據(jù)此試驗的病例報告，治療的毒性反應(yīng)包括發(fā)熱和持續(xù)的全血細胞計數(shù)減少，提示靶向CD33的CAR-T有用于造血干細胞移植前清髓的潛力[14]。

LeY抗原是一種表達于部分AML細胞上的巖藻糖基化的糖類抗原，但也表達于胃腸和胰腺細胞上[15]。一項臨床試驗（NCT01716364）使用靶向LeY抗原的CAR-T治療4例AML患者，結(jié)果在1例患者中觀察到CAR-T能夠到達骨髓并介導(dǎo)一些抗腫瘤免疫反應(yīng)，但所有患者最終都出現(xiàn)了復(fù)發(fā)[16]。使用靶向LeY抗原的CAR-T治療AML似是安全的，但單以靶向LeY抗原的CAR-T治療AML的臨床效果有限，可能與LeY抗原僅表達于部分AML細胞上有關(guān)。

3.3 用于治療MM的CAR的新靶點

用于治療MM的CAR的新靶點包括CD138、BCMA和CD19。CD138是一種Ⅰ型整合膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖，不僅表達于漿細胞和MM細胞上，也表達于支氣管上皮上，故肺毒性可能是靶向CD138的CAR-T的主要毒性[17]。一項臨床試驗（NCT01886976）正在評估靶向CD138的CAR-T治療MM患者的臨床效果。初步研究結(jié)果顯示，5例患者中有4例達到疾病穩(wěn)定，3級不良反應(yīng)僅為發(fā)熱，沒有劑量限制性毒性，治療的可耐受性良好[18]。

BCMA屬腫瘤壞死因子超家族的細胞表面受體，僅表達于漿細胞上。因此，使用靶向BCMA的CAR-T治療可能會導(dǎo)致根除人體內(nèi)的漿細胞，包括惡性和非惡性漿細胞，但可經(jīng)靜脈輸注免疫球蛋白有效控制這種“靶向性、非腫瘤性”毒性。表達模式和臨床前研究結(jié)果均表明，BCMA是CAR-T治療MM的一個很有吸引力的靶分子[19]。目前，一項臨床試驗（NCT02215967）正在進行中，將評估靶向BCMA的CAR-T治療MM或漿細胞骨髓瘤患者的臨床效果。

4 用于實體瘤治療的CAR的靶點

人們也在開發(fā)用于治療實體瘤的CAR-T，并為此鑒定了一些CAR的新靶點。

前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen， PSMA）是一種Ⅱ型膜蛋白，在大多數(shù)前列腺癌細胞上以及許多實體瘤相關(guān)的新生血管系統(tǒng)中呈高表達狀態(tài)[20]。因此，靶向PSMA的CAR-T可能具有抗新生血管作用，甚至具有直接的抗腫瘤活性。目前，一項臨床試驗（NCT01140373）正在評估靶向PSMA的第二代CAR-T治療前列腺癌的臨床效果。

間皮素是一種表達于惡性胸膜間皮瘤以及卵巢癌、胰腺癌和一些肺癌細胞上的TAA，同時也表達于正常的腹膜、胸膜和心包間皮細胞上。目前，一項臨床試驗（NCT02159716）正在評估靶向間皮素并用慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的CAR-T（以實現(xiàn)穩(wěn)定的CAR表達）治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌、上皮性卵巢癌和惡性上皮性胸膜間皮瘤患者的臨床效果。另一項臨床試驗（NCT02414269）則將評估另一種靶向間皮素的第二代CAR-T的臨床效果，現(xiàn)已有一些罹患惡性胸膜疾病、間皮瘤、乳腺癌或間皮素陽性的肺癌患者入選該研究，他們將接受經(jīng)腹膜輸注此CAR-T的治療。

現(xiàn)也在評估靶向表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）和EGFR變異體的CAR-T治療膠質(zhì)瘤患者的臨床效果。EGFR在許多類型的腫瘤中過度表達，并與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。EGFR和EGFR變異體Ⅲ的突變形態(tài)也常常在腫瘤中過度表達，且通常與膠質(zhì)母細胞瘤相關(guān)。臨床研究已經(jīng)證實，靶向EGFR變異體的單克隆抗體治療的耐受性良好[21]，提示EGFR變異體Ⅲ可能也是CAR-T治療的適宜靶點。目前，一項臨床試驗（NCT02209376）正在招募難治或復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者，將評估靶向EGFR變異體Ⅲ的CAR-T治療的安全性和有效性。

5 提高CAR-T抗腫瘤效力的新策略

由于現(xiàn)有CAR仍有許多不足，故人們也在研究一些新的策略，以期能夠提高CAR-T治療的抗腫瘤效力。

5.1 “Armoured”CAR

“Armoured”CAR是經(jīng)進一步修飾的CAR，它們能夠分泌促炎性細胞因子來保護自身免受抑制性腫瘤微環(huán)境的影響。臨床前研究表明，與常規(guī)CAR-T相比，經(jīng)修飾能分泌白介素-12的“Armoured”CAR-T具有更高的抗腫瘤效力[22]。目前，一項臨床試驗（NCT02498912）正在招募黏蛋白-16（在卵巢癌等細胞上高表達）陽性的復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者，將評估由第二代CAR與黏蛋白-16的胞外域結(jié)合而成、由此靶向黏蛋白-16并能分泌白介素-12的CAR-T治療的安全性和有效性。

5.2 雙受體或趨化因子受體CAR

為了改善CAR-T在人體內(nèi)的持久性，研究人員設(shè)計了同時表達兩種受體的CAR-T，一種用于TAA的識別，另一種則為T細胞提供增殖刺激信號。例如，先將第二代CAR的信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域與TAA識別受體T1E28z相連接，然后再將此CAR與由人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor， HER）1的同源二聚體和HER2-HER3異源二聚體結(jié)合形成的多肽相連接[23]。趨化因子受體CAR由CAR與白介素-4受體結(jié)合而成，現(xiàn)正在進行用于治療頭頸部腫瘤患者的臨床試驗（NCT01818323）。

5.3 自然殺傷細胞受體CAR

自然殺傷細胞會表達能夠分辨惡性和非惡性細胞的受體，后者也可被用作CAR的抗原識別結(jié)構(gòu)域以提高T細胞對腫瘤細胞的識別能力，其中一種這樣的受體就是NKG2-D。臨床前研究結(jié)果證實，將NKG2-D的胞外結(jié)構(gòu)域連接到CAR的信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域后能夠激活T細胞并產(chǎn)生抗腫瘤效力[24]。目前，一項臨床研究正在評估這種CAR-T治療的安全性和抗腫瘤效力。

5.4 聯(lián)用細胞周期阻斷劑

CAR-T很容易受到腫瘤微環(huán)境中存在的抑制性免疫檢查點信號如程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1， PD-1）配體和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）配體等的影響。已有研究發(fā)現(xiàn)，使用這些配體的抗體可恢復(fù)內(nèi)源性腫瘤特異性T細胞反應(yīng)。事實上，CAR-T對PD-1介導(dǎo)的免疫抑制也是敏感的[25]。因此，CAR-T與免疫檢查點抑制信號的單克隆抗體聯(lián)用能夠保護CAR-T的抗腫瘤效力免受腫瘤微環(huán)境的影響。目前，一項臨床試驗（NCT00586391）正在評估靶向CD19的CAR-T聯(lián)合ipilumimab（一種CTLA-4阻斷性單克隆抗體）治療B細胞淋巴瘤、CLL和B-ALL患者的臨床效果。

5.5 延長CAR-T的存在時間

CAR-T治療失敗的一個潛在原因是由于人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)識別出CAR為外來肽，從而引起免疫介導(dǎo)的CAR-T的破壞。克服這種免疫介導(dǎo)破壞的一種方法是清除B細胞，以防止宿主產(chǎn)生CAR特異性的人抗小鼠肽抗體，后者會導(dǎo)致CAR-T的消除[26]。目前，一項臨床試驗（NCT02465983）正在評估靶向間皮素的CAR-T聯(lián)合靶向CD19的CAR-T治療胰腺癌患者的臨床效果。

5.6 靶向腫瘤血管系統(tǒng)的CAR-T

腫瘤微環(huán)境中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）的存在和腫瘤細胞上VEGF受體的過度表達均與腫瘤轉(zhuǎn)移及其患者的不良預(yù)后有關(guān)。VEGF受體-2在腫瘤基質(zhì)細胞和某些腫瘤細胞上呈過度表達狀態(tài)[27]。臨床前研究結(jié)果表明，靶向VEGF受體-2的CAR可將T細胞功能重定向至腫瘤基質(zhì)細胞，同時保留正常的基質(zhì)細胞。目前，一項臨床試驗（NCT01218867）正在評估靶向VEGF受體-2的CAR-T治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤和腎癌患者的臨床效果。

6 結(jié)語

CAR-T已被證實是難治和復(fù)發(fā)性B細胞腫瘤的一種有效治療手段。在CAR-T治療難治和復(fù)發(fā)性B-ALL及B細胞淋巴瘤取得成功之后，人們開始設(shè)計各種不同的CAR-T，以期能夠用于有效治療其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤，但面臨對目標(biāo)抗原的謹慎選擇、“靶向性、非腫瘤性”毒性的管理和對免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的調(diào)控等問題的挑戰(zhàn)。目前正在進行的各項臨床試驗的結(jié)果令人期待，希望它們能夠為開發(fā)更多的更安全、更有效的CAR-T提供指導(dǎo)。

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