“悲喜柴胡”

董忱 王欣芳

5月29日，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，要求柴胡注射液修訂說明書，在禁忌項下須列出“兒童禁用”， 并增加警示語“本品不良反應包括過敏性休克”。 這意味著這款老牌“退燒針”或將告別兒科藥品市場。

柴胡注射液是中國最早誕生的中藥注射劑，已有70多年應用歷史。柴胡注射液在臨床上常作為退熱藥，被用于治療多種發(fā)熱癥，如上呼吸道感染、流行性感冒、肺炎等引起的發(fā)熱，療效確切；在之前的兒童臨床應用中，主要當作退燒針給孩子退熱。

身后是70年榮光，前方是中藥注射液的產(chǎn)業(yè)未知，悲喜之間，“明星藥”柴胡注射液走到了發(fā)展的十字路口。

事件：柴胡注射液明確“兒童禁用”

5月29日晚間，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，修訂柴胡注射液說明書，在“禁忌”類目中，明確“兒童禁用”。除增添兒童禁用的禁忌項外，國家藥監(jiān)局要求柴胡注射液在說明書中增加警示語，增加不良反應和注意事項內容。

在國家藥監(jiān)局此次發(fā)布的公告中，柴胡注射液的“不良反應”一項明確增加8種，包括過敏反應、全身性反應以及皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、用藥部位等的不良反應。公告還要求在“注意事項”中增加：禁止超功能主治用藥、無發(fā)熱者不宜、嚴禁混合配伍，謹慎聯(lián)合用藥、不超劑量、不長期連續(xù)用藥等多項內容。

記者查閱相關資料發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療資源稀缺的1940年代，第一支“柴胡注射液”誕生在八路軍簡陋的制藥廠里，當時它被命名為“瀑澄利爾”，主治“流感、回歸熱、產(chǎn)褥熱、肺結核發(fā)展期發(fā)熱”，并能對付“頑固瘧疾”。

1954 年 12 月，該藥經(jīng)過重新評定，被正式命名“柴胡注射液”，并投入大批生產(chǎn)，輝煌一時。

像所有藥物的研發(fā)歷程一樣，隨著臨床廣泛應用，柴胡注射液也出現(xiàn)了部分不良反應病例。

從公開資料查詢得知，從 1988 年至 2005 年，就有 24 篇相關學術論文報道 41 例真實不良反應病例。其中，兒童不良反應病例并不在少數(shù)，多半表現(xiàn)為過敏反應、致過敏性休克、致暈厥等。

此外，因輸液、肌注用藥致死的事故也曾有發(fā)生。

湖南一名 6 歲的男孩，因上呼吸道感染發(fā)熱肌注柴胡注射液，身體廣泛分布彌溫性水腫紅斑且大片表皮壞死，出現(xiàn)大小不等大皰，被診斷為大皰性表皮松解型藥疹，住院治療一周后搶救無效死亡。

廣州一名11歲女童，使用柴胡注射液14 mL靜滴后，面部手足部出現(xiàn)出血點，未作處理，2小時后出現(xiàn)疼痛、煩躁、軟癱等癥狀，被診斷為過敏性休克、急性腎衰，終因搶救無效死亡。

如今，國家藥監(jiān)局的一紙公告，再次將“柴胡注射液”推上了風口浪尖。隨著朋友圈的轉發(fā)擴散，柴胡注射液的禁忌項目引起社會強烈反響，其中尤以兒童的家長為最。

在長清一家兒童醫(yī)院的輸液大廳里，記者就“退燒類的藥物您了解多少”的話題隨機采訪多位家長，發(fā)現(xiàn)柴胡類藥品出鏡率較高。不少家長表示孩子發(fā)燒時曾有服用過柴胡口服液以及柴胡顆粒等藥物，但也有少數(shù)家長談到注射過柴胡注射液的經(jīng)歷。

“我家兒子在二歲時因高燒在社區(qū)門診打過柴胡注射液，共注射了兩天。當時沒見有過多反應，但會不會有遺留副作用？”小明媽媽臉上帶著恐慌。

“寶寶五個多月，反復發(fā)燒，吃了兩次百服嚀退燒藥，后來又發(fā)燒，鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院的醫(yī)生開了柴胡注射液，肌肉注射。我當時問過醫(yī)生，孩子這么小是否可以肌肉注射柴胡，醫(yī)生當時表示沒問題。現(xiàn)在想想很后怕?！毖笱蟮膵寢屢恢痹谠儐柡笃跁粫霈F(xiàn)副作用。

調查：濟南柴胡注射液市場幾何？

近幾日，記者走訪了濟南各大醫(yī)療機構，千佛山醫(yī)院、濟南市兒童醫(yī)院和省中醫(yī)等正規(guī)醫(yī)院均表示，未使用柴胡注射液。針對兒童發(fā)熱癥狀，開出的處方大多是遵醫(yī)囑使用的常用兒童退燒藥。

記者又詢問了歷下區(qū)、歷城區(qū)等多家社區(qū)醫(yī)院和醫(yī)療診所等，僅有一家位于泉城路附近的社區(qū)醫(yī)院有這種藥物。據(jù)其介紹，柴胡注射液價格低廉，幾無利潤可言。在這家社區(qū)醫(yī)院出具的柴胡注射液包裝上，記者看到該產(chǎn)品由“河南福森藥業(yè)有限公司”生產(chǎn)，在“不良反應和禁忌”說明一欄僅標注“尚未明確”。包裝內共包含10支針劑，目前剩余3支，對于其他7支的去向，工作人員不停地強調：“從來沒有用于兒童注射，即使有家長出于性價比考慮要求使用此藥，我們也會告之不良反應及副作用，不予使用?！?/p>

“健康界”APP曾作出若干調查，其調查結果顯示，柴胡注射液在等級醫(yī)院用量不大，部分小診所可能還有使用。

而記者在裁判文書網(wǎng)上的搜索欄輸入“柴胡注射液”，共顯示61項與柴胡注射液有關的案例結果。據(jù)不完全統(tǒng)計，不論是兒童，還是成人，都有可能出現(xiàn)注射柴胡后過敏的狀況，致殘、甚至死亡。記者梳理后發(fā)現(xiàn)，這些案例中，柴胡的注射地大部分為私人診所、村衛(wèi)生站以及縣、鄉(xiāng)衛(wèi)生院等地方。

值得注意的是，在本刊記者采訪過程中，山東省中醫(yī)院兒科主任醫(yī)師張葆青等多位專業(yè)人士均表示，對柴胡注射液增加安全風險提示，目的不是將其推到不受歡迎的市場邊緣，而是促進它以及中藥注射液完善工藝和提高品質。

實際上，在記者梳理相關文件發(fā)現(xiàn)，在2017年總體注射劑不良反應或事件報告中，化學藥品占84.8%，中藥占13.5%，生物制品占1.7%。也就是說，化學藥品注射劑發(fā)生的不良反應或事件報告的絕對數(shù)量遠遠高于中藥注射劑，約為其6.3倍。當然，化學注射劑的使用頻次也多得多。柴胡注射液等中藥注射劑問題是否更嚴重，還需考慮平均事故率比等數(shù)據(jù)，有待進一步論證。

多位醫(yī)療人士表示，基于柴胡注射液安全性的討論，醫(yī)療機構未來更應做好注射劑臨床使用的安全培訓，并加強不良反應的研究，指導醫(yī)護人員和患者合理用藥。

追蹤：藥企的產(chǎn)業(yè)切口

根據(jù)藥源網(wǎng)的顯示信息表明，擁有國藥準字的柴胡注射液生產(chǎn)廠家共有85家，其中位于山東的生產(chǎn)廠家共有3家，分別是山東岳草堂藥業(yè)有限公司（下稱“岳草堂藥業(yè)”），魯南貝特制藥有限公司（下稱“魯南貝特”），以及榮昌制藥（淄博）有限公司（下稱“榮昌制藥”）。

岳草堂藥業(yè)和榮昌制藥官網(wǎng)的企業(yè)產(chǎn)品名錄，均未有柴胡相關產(chǎn)品。記者致電岳草堂藥業(yè)，對方女性工作人員表示，公司近幾年均未生產(chǎn)柴胡注射液等產(chǎn)品，2017年底相關批文認證也已過期。這位工作人員表示，目前公司擁有獨家生產(chǎn)的中成藥針劑產(chǎn)品當歸寄生注射液。其官網(wǎng)介紹，當歸寄生注射液為穴位注射，具有舒筋活絡、祛風濕、鎮(zhèn)痛之功效，且標有“全國獨家品種，利潤空間巨大”等字樣。

齊魯制藥有限公司是山東知名藥企，記者電話聯(lián)系了其宣傳部王姓負責人，其表示“齊魯制藥生產(chǎn)的是西藥注射液，從來沒有生產(chǎn)過中藥注射液。對醫(yī)藥領域出現(xiàn)的比較敏感的公眾事件，我們都持謹慎態(tài)度，對外幾乎不發(fā)聲，不表態(tài)，像這次的柴胡事件我們領導也不會表什么態(tài)?！?/p>

魯南貝特是魯南制藥集團的下屬單位。記者致電魯南制藥集團，負責宣傳的杜先生表示“貝特制藥主要生產(chǎn)原料藥以及西藥、化學合成藥等，目前沒有生產(chǎn)中藥的資質，我們也沒有柴胡品種。公司旗下中藥廠是魯南厚普，主要產(chǎn)品包括口服液、丸劑、片劑，但一直未生產(chǎn)中藥注射液，主要考慮的是中藥提取的不確定性、不穩(wěn)定性?！彼瑫r強調，作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，為患者提供優(yōu)質合格的藥品是其責任和義務。

記者隨后又撥通了外省幾家柴胡注射液的主要生產(chǎn)藥企。總部位于河北省石家莊的神威藥業(yè)集團有限公司在中藥注射液生產(chǎn)方面已經(jīng)有超過15年經(jīng)驗，目前是國內較大的中藥注射液生產(chǎn)企業(yè)。其工作人員解釋說：“國家食藥監(jiān)總局曾于今年2月發(fā)布指導原則，對中成藥說明書作出規(guī)范。柴胡注射液說明書也具有相似的問題，我們接到藥監(jiān)局通知后會按規(guī)定處理，現(xiàn)在我們投入市場的柴胡注射液數(shù)量占比非常少，考慮中藥注射液的安全性，我們的產(chǎn)量一直是逐年減少的?！?/p>

云南白藥集團股份有限公司辦公室的王先生表示，兒童由于身體柔弱，更易受到不良反應的危害。本著審慎的態(tài)度，在該藥的說明書里增加“兒童禁用”，是比較客觀和得體的做法。他表示“已接到藥監(jiān)局通知，下批出廠的注射液會注明‘兒童禁忌”。

據(jù)了解，雖然山東藥企未曾過多涉及注射劑領域，但中藥注射劑發(fā)展至今，已經(jīng)形成巨大的市場?！斗ㄖ沃苣吩?017年的一篇報道中曾提到一個數(shù)據(jù)，即目前銷售規(guī)模在800億元左右，140多個品種1000多個批文。

媒體曾針對中藥注射劑采訪過臨床醫(yī)生，一些醫(yī)生認為：“中藥注射劑不是不能治病，相反，在有些時候，它的療效相當不錯?！钡c此同時，中藥注射劑的不良反應率也非常的高。

記者查閱去年全國藥物不良反應報告發(fā)現(xiàn)，按照藥品給藥途徑統(tǒng)計，2017年藥品不良反應報告中，靜脈注射給藥占61.0%、其他注射給藥占3.7%、口服給藥占32.0%、其他給藥途徑占3.3%。與2016年相比，靜脈注射給藥途徑占比升高1.3%。

正是由于靜脈注射的風險較大，越來越多醫(yī)生傾向于換其他更穩(wěn)妥的給藥方式。在政策監(jiān)管和醫(yī)生用藥習慣改變雙重因素影響下，近年來我國中藥注射液市場遭遇大幅萎縮，企業(yè)自身發(fā)展將面臨要不淘汰出局、要不徹底轉型的選擇?！捌鋵嵅⒎且还髯哟蛩雷⑸湟海侵兴幾⑸湟旱脑纤幬稊?shù)越多，制備工藝難度就越大，這將直接影響質量的穩(wěn)定性和安全性。”業(yè)內人士認為。

有關柴胡注射液及中藥注射劑相關內容，我刊將持續(xù)關注。