張華明,羅順忠,魏洪源
(中國(guó)工程物理研究院 核物理與化學(xué)研究所,四川 綿陽(yáng) 621999)
放射性藥物是核醫(yī)學(xué)臨床診治的關(guān)鍵因素之一,創(chuàng)新研發(fā)可獲得特異、高效的放射性診治藥物,為腫瘤治療提供基礎(chǔ)。近年來(lái),納米技術(shù)飛速發(fā)展,為放射性藥物的設(shè)計(jì)提供了新的思路。目前,納米藥物、納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域受到空前關(guān)注,所謂“納米診療劑”、“多模態(tài)成像劑”多數(shù)是用放射性核素標(biāo)記的納米材料,屬于放射性藥物的范疇。核藥研發(fā)是將放射性核素的特點(diǎn)與納米粒子的優(yōu)異性質(zhì)結(jié)合,研發(fā)特異性強(qiáng)、療效佳的納米核藥物(nuclear nanomedicines)。許多納米粒子具有良好的生物相容性、體內(nèi)可生物降解性、高選擇性和快速在靶組織濃集等特性,對(duì)正常組織傷害較小,并可結(jié)合診斷和治療目的等優(yōu)點(diǎn)成為目前藥物研究的熱點(diǎn)之一[1]。腫瘤診治的難點(diǎn)在于通過(guò)傳統(tǒng)的靜脈注射方法不能讓腫瘤靶獲得殺滅病灶所需要的藥物劑量,一是腫瘤組織與其他組織間的高間隙壓力(high interstitial pressures),阻止藥物從血液循環(huán)系統(tǒng)穿透靶組織進(jìn)入腫瘤內(nèi)部,使血液循環(huán)系統(tǒng)中的藥物很快被肝腎清除,導(dǎo)致腫瘤治療的療效差;其次是微觀上,藥物在組織內(nèi)部均勻分布,為了讓腫瘤靶組織獲得足夠的治療劑量,必須加大治療藥物的劑量,會(huì)對(duì)正常組織造成極大傷害[2]。由于納米粒子具有增強(qiáng)穿透腫瘤靶組織并延長(zhǎng)其在靶中保留時(shí)間的效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect, EPR),比常規(guī)腫瘤治療藥物更容易進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。納米核藥被腫瘤組織的巨吞噬細(xì)胞吸附后[20],由于腫瘤內(nèi)部缺乏淋巴管, 降低了納米核藥排出靶組織的量,導(dǎo)致納米核藥在靶組織內(nèi)部的濃集量越來(lái)越多,并長(zhǎng)時(shí)間保留,經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后,可實(shí)現(xiàn)藥物的非均相(靶/非靶比值高)分布,從而具有良好的靶向性,使納米核藥成為腫瘤診治藥物研發(fā)的重點(diǎn)方向。本文對(duì)近
十年納米核藥的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述,并展望了納米核藥發(fā)展的主要方向。
納米核藥制備的關(guān)鍵是選擇合適的納米平臺(tái)(platform),納米平臺(tái)包括納米籠子、納米囊、納米粒子、納米纖維、納米管等,根據(jù)納米平臺(tái)選擇合適的納米載體材料。納米核藥的載體材料包括無(wú)機(jī)材料,如碳納米管(carbon nanotubes)、玻璃、金屬的金銀等;氧化物,如TiO2、SiO2和無(wú)機(jī)鹽類,如磷酸鈣、羥基磷灰石等。生物材料,如殼聚糖(chitosan)、纖維素(cellulose)、樹(shù)狀大分子(dendrimers)、脂質(zhì)體(liposomes)等,以及高分子聚合物,如聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG)等[3],其結(jié)構(gòu)示意圖示于圖1。納米核藥載體材料的選擇必須考慮藥物的制備方法、射線造成的輻射降解、與放射性核素的結(jié)合力、防止放射性核素被體液洗提等因素。納米核藥可口服通過(guò)胃腸道進(jìn)入血液系統(tǒng)輸運(yùn)入靶組織,或者通過(guò)靜脈給藥進(jìn)入靶組織,也可在影像引導(dǎo)(image-guidance)下的靶組織直接注射等給藥方式,既要確保納米粒子的完整性,又要保證放射性核素不泄漏,并降低其對(duì)正常組織的輻射損傷。
圖1 用于納米藥物制備的材料[3]Fig.1 The schematic representation of nanocarriers materials
首先制備納米粒子,通過(guò)輻照獲得納米核藥。Marmorato等[4]用質(zhì)子(23 MeV的氘束)輻照Fe3O4納米粒子,核反應(yīng)為56Fe(p,n)56Co,磁納米粒子中56Fe的豐度為91.72%,質(zhì)子能量在13 MeV時(shí)反應(yīng)截面為500 mb,活化后的產(chǎn)物衰變?yōu)?6Co ,γ衰變分支比為99.9%,能量為846.7 keV,半衰期77.26 d,56Co核純度達(dá)99.9%,納米磁粒子中56Co含量為40.2 μg/g,活度達(dá)3×106Bq,可通過(guò)高分辨率γ譜儀在體外監(jiān)測(cè)磁納米粒子的體內(nèi)生物行為。用富集的165Ho聚乳酸樹(shù)脂納米球熱中子輻照可得166Ho納米核藥[3],166Ho的放射性核純度為99.3%。輻射法制備的166Ho玻璃微球示于圖2[5],用于肝癌治療;但后輻照活化法制備納米微球涉及復(fù)雜的輻照過(guò)程以及放射性核純度問(wèn)題,極少采用此方法制備納米核藥。
(×1 000,平均粒徑40 μm)[5] 圖2 輻射法制備166Ho-玻璃微球的掃描電鏡圖(×1 000, average microsphere sizes is 40 μm)[5]Fig.2 The SEM of 166Ho-glass-microsphere by irradiation
將放射性核素包覆在納米粒子內(nèi)制備納米核藥。脂質(zhì)體材料是理想的納米核藥載體包覆材料,易與多數(shù)同位素配體結(jié)合,產(chǎn)物穩(wěn)定,脂質(zhì)體包覆材料制備的納米核藥列于表1。脂質(zhì)體材料已被多國(guó)批準(zhǔn)用于超聲、熒光、磁共振、SPECT/PET等醫(yī)學(xué)檢查。Ehlerding等[6]用脂質(zhì)體制備64Cu/177Lu納米核藥;一些高分子納米粒子是在共聚合成過(guò)程中,聚合物直接包裹放射性核素制成納米粒子,這種納米粒子在體內(nèi)輸運(yùn)到腫瘤靶組織的過(guò)程中,放射性核素被體液洗提的量極少,如乳液共聚制備131I-HEMA-APH納米共聚物粒子[7]以及131I-聚乳酸納米粒子,制備示意圖示于圖3[8],131I-聚乳酸納米粒子的核心結(jié)構(gòu)為64個(gè)肌氨酸(Sar)分子和30個(gè)聚乳酸(PLLA)分子嵌段共聚而成,形成納米粒子的外層,將131I包裹入內(nèi)部,制備的納米粒子粒徑為46 nm,131I放射性比活度為5×107Bq/L。也可用放射性同位素標(biāo)記金屬和金屬氧化物的方法制備納米粒子[9]。
表1 臨床實(shí)驗(yàn)中的腫瘤靶向放射性藥物納米載體材料[12]Table 1 The nanotargeted cancer radiopharmaceuticals in clinical trials
化學(xué)合成與納米粒子吸附放射性核素制備納米核藥。對(duì)于鹵素如131I可采用非水溶性碘化試劑法(Iodogen method)將碘標(biāo)記上納米粒子。223,224,225Ra具有優(yōu)良的核性質(zhì),是理想的α放射性治療核素,由于其化學(xué)性質(zhì)和強(qiáng)α輻射,尚未找到合適的雙功能團(tuán)偶聯(lián)劑和受體等,以獲得靶向藥物;采用納米技術(shù),用含聚乙二醇(PEG)的硅烷作為雙功能團(tuán)處理NaA沸石納米粒子(粒徑30~70 nm),利用沸石豐富的孔洞吸附223,224,225Ra和受體、抗體等生物分子,可制備成納米核藥[10],在生理鹽水、氨基酸、人血清液、乙二胺四乙酸(EDTA)等溶液中具有高穩(wěn)定性,可用于腫瘤的α靶向治療。
根據(jù)診斷和治療目的選擇合適的核素,如131I、125I、166Ho、177Lu、90Y、225Ac、223,224,225Ra、64Cu、111In[2,4-6,8]等核素是用于納米核藥的重要核素,既可選取131I、111In作為SPECT診斷藥物的核素,又可選用64Cu作為PET診斷核素。在治療核素的選取方面,根據(jù)不同腫瘤、不同器官與組織,甚至不同分期的腫瘤選擇適合治療的α、β發(fā)射核素。理論上,俄歇電子、α粒子、β粒子在人體組織內(nèi)的穿透距離分別為0.001~1 μm、40~80 μm、0.3~10 mm。單個(gè)腫瘤細(xì)胞的直徑為15~30 μm,腫瘤結(jié)節(jié)直徑為2 mm~cm級(jí)(40~80個(gè)腫瘤細(xì)胞);對(duì)于早期15~30 μm的腫瘤,可選用發(fā)射α粒子的核素;對(duì)于2~20 mm的腫瘤,可選用發(fā)射β粒子核素,從而獲得更有效的治療納米核藥。
圖3 131I-聚乳酸納米粒子制備示意圖[8]Fig.3 The preparation of 131I-polylactosome nanoparticles[8]
核素與納米粒子結(jié)合方法主要有三種。一是包裹法,用物化性質(zhì)和生物性質(zhì)適合藥物制備的材料,將放射性核素包裹住,防止藥物在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程中放射性核素被體液洗提,進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng);另一種包裹法是將有機(jī)分子標(biāo)記放射性核素,再用高分子單體聚合包裹標(biāo)記物。二是吸附法,先制備多孔納米材料,用偶聯(lián)劑處理多孔納米粒子,然后吸附放射性核素,制成納米核藥,如金納米粒子吸附125I[18];在溶液中用含Ag粒徑為15~32 nm的二氧化鈦納米粒子吸附211At,制備TiO2-Ag-211At納米粒子[19]。三是生物法,用多糖,如聚乳糖、脂質(zhì)體等與單抗(mAbs)、適體(aptamers)、多肽( peptides)或各種受體特征受體分子(various receptor-specific substrates)形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu),用雙功能團(tuán)分子處理放射性核素后,用載帶生物分子的納米粒子與雙功能團(tuán)處理的放射性核素反應(yīng),制備成納米核藥,具有放射免疫治療的效果。
納米核藥生物行為研究包括體內(nèi)生物分布、藥代動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)行為、毒性研究等。預(yù)臨床模型實(shí)驗(yàn)表明,納米核藥的藥代動(dòng)力學(xué)、體外排泄和全身長(zhǎng)期毒性等需要進(jìn)一步研究,取得理想療效后,才能用于臨床應(yīng)用。
腫瘤生長(zhǎng)到1~2 mm時(shí),需要氧氣和營(yíng)養(yǎng)支持其生長(zhǎng)和擴(kuò)散,只有腫瘤內(nèi)部生成血管輸運(yùn)氧氣與營(yíng)養(yǎng)才能支撐腫瘤組織的生長(zhǎng),但腫瘤組織的生長(zhǎng)速度遠(yuǎn)高于血管的生長(zhǎng)速度,導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)部的血管生長(zhǎng)極不規(guī)則,血管壁產(chǎn)生巨大孔腔(lumen),正常血管壁孔徑為2~6 nm,而腫瘤血管壁的孔徑為10~300 nm。通過(guò)動(dòng)脈將直徑超過(guò)10 nm的納米核藥注入后,藥物大量進(jìn)入腫瘤組織[6-7,12]。體積較大的腫瘤,內(nèi)部的血管較少,對(duì)常規(guī)標(biāo)記的生物分子或化合物濃集差,而納米核藥利用腫瘤血管的孔腔更易于進(jìn)入腫瘤,實(shí)現(xiàn)靶組織的高濃集率和長(zhǎng)滯留時(shí)間。
納米粒子粒徑約200 nm時(shí),可激活人體輔助系統(tǒng)(human complement system)并促進(jìn)枯否細(xì)胞(kupffer cell)將納米粒子從血液中清除。脾細(xì)胞可過(guò)濾捕捉200~250 nm或大于此粒徑的粒子,肝細(xì)胞可過(guò)濾捕捉大于150 nm的粒子;而腫瘤的毛細(xì)血管直徑很少超過(guò)300 nm,因此,目前研發(fā)的納米核藥的粒徑一般低于200 nm,而磁性粒子因需要大量濃集在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)則要求其粒徑低于100 nm[24]。
納米核藥研發(fā)和應(yīng)用已成為核醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)之一,國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)(IAEA)資助進(jìn)入臨床應(yīng)用的納米藥物品種列于表2。納米核藥的生理毒性取決于納米粒子的性質(zhì),如大小、形狀和組成、比表面積、團(tuán)簇穩(wěn)定性、表面化學(xué)與電荷等,示意示于圖4[13],同時(shí),與載帶的藥物、核素等都有關(guān)系。因此,納米核藥的毒理學(xué)研究相對(duì)其他核藥更嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致,否則會(huì)嚴(yán)重危及患者的生命。
表2 臨床應(yīng)用的納米藥物Table 2 Some of clinically available nanoparticle containing drugs
圖4 納米粒子物化性質(zhì)對(duì)納米藥物生物毒性的影響[13]Fig.4 Influence of nanomedicines biological toxicity by nanoparticles physicochemical properties[13]
到2011年為止,美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)了35個(gè)納米藥物用于臨床[4],表2中的納米藥物已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在臨床使用,對(duì)人體的毒性滿足臨床的要求,這些藥物盡管不是納米核藥,但其載體材料是納米核藥常用的載體材料與納米平臺(tái)。利用已被核準(zhǔn)臨床應(yīng)用的載體材料可減少納米核藥毒性研究的過(guò)程,加快納米核藥的研發(fā)。
研究表明,金屬、金屬氧化物、富勒烯等為納米載體材料時(shí)對(duì)人體的毒性較大;生物相容材料、生物分子材料等對(duì)人體的毒性較低或幾乎沒(méi)有毒性,因此,需要對(duì)不同納米藥物的毒性經(jīng)過(guò)嚴(yán)格、科學(xué)和長(zhǎng)期的研究,才能用于臨床醫(yī)學(xué)。
納米藥物的主要應(yīng)用領(lǐng)域示于圖5,由圖5可見(jiàn),其中42%的納米藥物用于腫瘤診治。而納米核藥主要應(yīng)用于腫瘤的臨床診治,加快納米核藥的研制對(duì)治療腫瘤具有重要意義。
圖5 納米藥物的主要應(yīng)用領(lǐng)域[16]Fig.5 Application scope of nannmedicines[16]
納米核藥的生物分布與藥代動(dòng)力學(xué)研究,以及體內(nèi)穩(wěn)定性研究已有詳細(xì)報(bào)道[1,3-8,10-11],納米核藥對(duì)放射性核素固定牢固度研究建立在體外研究的基礎(chǔ)上,將制備的納米核藥置入人血清溶液、磷酸緩沖鹽(PBS)溶液、生理鹽水溶液、EDTA溶液、乙醇溶液等模擬人體體液的溶液中,在37 ℃下恒溫保持(incubation)24 h以上,取溶液測(cè)量放射性計(jì)數(shù),計(jì)算被洗提的放射性活度,評(píng)估其體內(nèi)穩(wěn)定性。
診斷和治療兩用的納米核藥,如用111In標(biāo)記的-DOTA-聚乳糖(Lactosome)納米粒子作為乳腺腫瘤的SPECT診斷藥物[11],將111In換成90Y-DOTA-聚乳糖可治療乳腺腫瘤。靜脈注射111In-DOTA-聚乳糖24 h后,SPECT清晰顯影靶組織;111In-DOTA-聚乳糖在體內(nèi)的生物半衰期為11 h,納米粒子增強(qiáng)了藥物在靶組織的滲透和滯留。皮下注射90Y-DOTA-聚乳糖的乙醇溶液,可以獲得較佳的靶組織滲透與滯留效果,90Y-DOTA-聚乳糖與DOXIL@共用,15 d后腫瘤靶組織停止生長(zhǎng)。
在估算納米核藥的腫瘤治療劑量時(shí),體積較大的腫瘤,內(nèi)部的血管較少,對(duì)藥物濃集差,如64Cu-liposomes 用于估計(jì)177Lu-liposomes的治療劑量[6],測(cè)得小體積的腫瘤(2 g)吸收劑量為22.8 kGy,而大體積的腫瘤吸收劑量?jī)H為2.3 kGy,這對(duì)確定治療劑量帶來(lái)困擾,經(jīng)過(guò)計(jì)算與評(píng)估,才確定人的注射劑量為 200 MBq。177Lu-DOTA-TOC或177Lu-DOTA-TATE即將在臨床上用于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine)的靶向治療。但10% PEG-177Lu-liposomes溶液在脾、肝和胃壁有較高的吸收劑量,分別為2.54×10-2mSv/MBq、2.14×10-2mSv/MBq、3.25×10-2mSv/MBq,臨床上需要考慮這些不利因素。
納米核藥注入體內(nèi)后,與體內(nèi)生物大分子發(fā)生系列反應(yīng),進(jìn)入血液的納米藥物,會(huì)在其表面吸附血清白蛋白等形成蛋白冠(protein corona),蛋白冠控制納米核藥與細(xì)胞膜相互作用及靶組織對(duì)納米藥物的吸收,且蛋白冠會(huì)影響納米顆粒在體內(nèi)的代謝行為。為了克服納米粒子進(jìn)入體內(nèi)形成的蛋白冠對(duì)藥物的不利影響,可在體外對(duì)納米粒子表面進(jìn)行修飾,如用載脂蛋白A-Ⅳ(ApoA4)或載脂蛋白C-Ⅲ(ApoC3)對(duì)納米粒子修飾后,降低了腫瘤細(xì)胞對(duì)納米藥物的吸收;用載脂蛋白H(ApoH)修飾后,顯著增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)納米藥物的吸收[14]。
納米粒子與血液中蛋白質(zhì)形成的蛋白冠有兩層。與納米粒子直接接觸的第一層稱為硬冠(hard corona),結(jié)合力高,不易脫落;第二層蛋白冠通過(guò)弱鍵與硬冠鏈接,稱為軟冠(soft corona),軟冠的蛋白質(zhì)可以與血液中的物質(zhì)發(fā)生交換。形成蛋白冠后,增加了納米藥物在血液中的循環(huán)半衰期(blood circulation half-life),降低了納米核藥的肝腎代謝率和靶組織濃集效率,納米核藥長(zhǎng)時(shí)間保留在血液中,增加了對(duì)健康組織的傷害。為了降低納米粒子表面蛋白冠的形成,可用親水性物質(zhì)如PEG對(duì)納米粒子表面進(jìn)行處理,賦予其空間穩(wěn)定性,抑制蛋白冠的形成,降低納米核藥的毒性[21-22]。
小于100 nm的納米銀藥物口服進(jìn)入腸道,先通過(guò)腸粘膜上皮細(xì)胞,然后進(jìn)入血液和淋巴,不會(huì)直接被淋巴系統(tǒng)攝取[15]。TiO2納米粒子進(jìn)入懷孕小鼠體內(nèi)后,造成生下的小鼠中樞神經(jīng)和生殖系統(tǒng)受損[13]。靜脈注射銀納米粒子對(duì)腦血管生長(zhǎng)造成毒害,實(shí)驗(yàn)證明,納米銀粒子破壞血腦屏障,引起腦神經(jīng)功能退化[16]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明,納米顆粒直接影響機(jī)體的免疫功能,通過(guò)抑制或增強(qiáng)機(jī)體免疫功能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫響應(yīng)。對(duì)生理過(guò)程的關(guān)鍵是能量代謝,涉及許多細(xì)胞反應(yīng),如氧氣消耗,解偶聯(lián)代謝,腺苷三磷酸(ATP)水解,控制和調(diào)節(jié)代謝率,產(chǎn)生熱量和自由能消耗(dissipation),這些細(xì)胞層面的生化反應(yīng)生產(chǎn)涉及酶和輔酶[17]。
放射性核素與有機(jī)配體、生物活性物質(zhì)如多肽、抗體、氨基酸等標(biāo)記時(shí),有的需要雙功能團(tuán)偶聯(lián)劑為中間體進(jìn)行標(biāo)記,才能獲得穩(wěn)定的標(biāo)記物。α放射性核素衰變發(fā)出高能電離輻射,難以獲得理想的雙功能團(tuán)分子,如常用的DOTA、碳巢烷、穴狀化合物(cryptand)、杯芳烴等用于α放射性核素標(biāo)記的雙功能團(tuán)分子時(shí),其產(chǎn)物的體內(nèi)外穩(wěn)定性較差,導(dǎo)致靶向腫瘤診治藥物的研究難度較大。β放射性金屬核素可根據(jù)需要標(biāo)記的生物分子種類選擇合適的DOTA衍生物,如NHS-DOTA、1B4M-DOTA、MeO-DOTA、CHX-A″-DTPA等,來(lái)獲得性能優(yōu)良的制劑。而鹵素放射性核素與生物分子的標(biāo)記很少需要雙官能團(tuán)偶聯(lián)劑。因此,針對(duì)無(wú)合適雙官能團(tuán)偶聯(lián)劑的α治療核素,優(yōu)先選擇納米粒子,可制備選擇特異性、高靶組織濃集率和體內(nèi)穩(wěn)定性良好的納米核藥。
在納米粒子載體材料方面,應(yīng)從生物友好性、耐輻射性和人體內(nèi)耐生物化學(xué)降解等方面考慮,羥基磷灰石、磷酸鈣、脂質(zhì)體、聚乳酸等是較好的納米包裹材料[23]。還可選用親酯親水聚合物,如聚苯乙烯與聚乳酸的嵌段共聚物,親脂性的剛性聚苯乙烯作為納米粒子芯,用于保持其力學(xué)性能和剛性,固定治療劑;親水性的聚乳酸置于納米粒子表面,提升藥物的血清除率和在組織內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)效率[8]。納米粒子的制備方法根據(jù)不同載體材料確定,點(diǎn)擊化學(xué)合成(click),較適宜于短半衰期放射性核素納米核藥的制備。
目前,關(guān)注的重點(diǎn)為診治兩用納米核藥的研發(fā),利用同一種元素的不同核素制備診治納米核藥,如124I-標(biāo)記納米核藥用于診斷,將124I換成131I,即可成為治療藥物;還可利用化學(xué)性質(zhì)相近的核素制備診治納米核藥,如99mTc與188Re、111In與90Y、123,124I與211At,前一個(gè)核素用于診斷,后一個(gè)核素用于治療。目前,較理想的診治一體核素為186Re、188Re,188Re由188W/188Re發(fā)生器提供,發(fā)生器可用6個(gè)月,每2 d淋洗1次,188Re發(fā)射的β射線可穿透4 mm深的組織,由低分支比的155 keV γ射線發(fā)射,用于監(jiān)測(cè)藥物在體內(nèi)的分布和代謝過(guò)程[2];177Lu核性質(zhì)優(yōu)異、價(jià)廉易得和診治兩用等優(yōu)點(diǎn),已成為納米藥物研究重點(diǎn)關(guān)注的核素。
有的納米核藥經(jīng)口服、靜脈注射等用藥方式不能獲得腫瘤治療需要的藥物濃集量與保留時(shí)間(EPR),新的給藥方式采用影像引導(dǎo)(image-guidance)將藥物直接注射到腫瘤組織,改進(jìn)注射針頭設(shè)計(jì),降低了注射藥液的回流,腫瘤組織中的巨吞噬細(xì)胞可將納米核藥固定,顯著提高了納米核藥在靶組織的濃集與保留[2]。
由于大體積腫瘤內(nèi)部血管的缺乏,導(dǎo)致目前的放射免疫藥物和標(biāo)記化合物的靶組織濃集率較低,不利于腫瘤的診治,而納米核藥可克服這些缺點(diǎn)。納米核藥多模功能示意圖示于圖6,即一個(gè)納米粒子內(nèi)可含有放射性診治的核素、發(fā)熱、化學(xué)發(fā)光、磁、蛋白質(zhì)、多肽、基因等功能團(tuán),還有治療增強(qiáng)劑等[23],這對(duì)納米材料與納米平臺(tái)提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),尤其是對(duì)其工程化提出了嚴(yán)苛的要求,需要核物理、放射化學(xué)、生物化學(xué)、材料學(xué)、計(jì)算機(jī)理論研究和輔助設(shè)計(jì)等多學(xué)科的融合,才能成功。
圖6 納米藥物未來(lái)的多模功能示意圖Fig.6 The scheme of multifunctional nanoparticles in future