闌尾原發(fā)性印戒細(xì)胞癌的臨床病理分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

牟海 ,何桂香, 趙聲春, 張莉英, 黃倩

(610300成都 成都市青白江區(qū)人民醫(yī)院 病理科)

闌尾原發(fā)性惡性腫瘤的年發(fā)病率在0.7/10萬人左右[1]，闌尾原發(fā)性印戒細(xì)胞癌的發(fā)病率更低，是闌尾罕見的一種惡性腫瘤。臨床上常以急腹癥就診，按急性闌尾炎行闌尾切除。有的病例可出現(xiàn)腹部腫塊或腸梗阻。闌尾原發(fā)性印戒細(xì)胞癌文獻(xiàn)報道較少。本文對1例闌尾原發(fā)性印戒細(xì)胞癌進(jìn)行病理觀察、免疫表型檢測、兩年隨訪，并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，討論該類腫瘤的臨床病理特征及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，男，40歲。自訴無明顯誘因出現(xiàn)腹部疼痛不適半天，呈陣發(fā)性隱痛，以中腹為主。疼痛時伴有惡心，腹痛進(jìn)行性加重。于2015年5月來我院外科就診。查體：腹肌緊張，闌尾麥?zhǔn)宵c(diǎn)有壓痛、反跳痛。實(shí)驗(yàn)室檢查示：WBC 16.2×109/L，N 86.4%。彩超示：左腎結(jié)晶；闌尾輪廓欠清晰，闌尾腔內(nèi)有少量積液，前后徑最大約0.9cm，盲端膨大，外側(cè)強(qiáng)光帶顯示不清晰，闌尾壁回聲不均，粘膜層連續(xù)性差，考慮急性化膿性闌尾炎。臨床術(shù)前診斷為急性闌尾炎并行闌尾切除術(shù)。術(shù)中見：闌尾周圍黏連，漿膜附有膿苔。常規(guī)距闌尾根部0.5cm切除闌尾, 切除物常規(guī)送病檢。

1.2 病理檢查

組織標(biāo)本采用4%的甲醛溶液固定，常規(guī)取材、脫水、透明、石蠟包埋、常規(guī)制片，行蘇木精-伊紅(HE)染色和免疫組化染色。免疫組化采用Envision二步法，選用抗體CK20、CDX-2、Villin、AE1/AE3、CEA、CK7、syn、CgA、CD56、S-100、CD34、Ki-67。試劑均為廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，根據(jù)不同的抗原，選擇適當(dāng)?shù)男迯?fù)方法。

2 結(jié) 果

2.1 肉眼觀察

病變闌尾長5cm，直徑1.1cm，漿膜附膿苔。據(jù)《臨床病理標(biāo)本采集》[2]關(guān)于闌尾標(biāo)本的取材指南，對闌尾根部、中段、盲端分別取材送檢，闌尾腔內(nèi)有膿性滲出物。

2.2 HE染色觀察

鏡下見闌尾中段、盲端的固有層、肌層以及部分漿膜均可見大量中性粒細(xì)胞浸潤，固有層內(nèi)灶性淋巴組織減少。腫瘤組織彌漫浸潤于闌尾壁全層，小灶性漿膜被侵破(如圖a～c)，緊鄰該處漿膜的脂肪組織中發(fā)現(xiàn)數(shù)個腫瘤細(xì)胞巢團(tuán)，經(jīng)免疫組化證實(shí)可見少許腫瘤細(xì)胞侵犯神經(jīng)(如圖j)。約90%的腫瘤細(xì)胞呈印戒狀，在肌壁主要呈單個、條索狀彌漫分布；另外可見少許腺管狀結(jié)構(gòu)。闌尾根部未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤。脈管內(nèi)未見癌栓。

2.3 免疫表型

腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物CK20(+)、CDX-2(+)、Villin(+)、AE1/AE3(+)、CEA(+)、CK7(+)、Ki-67陽性率約30%；CD56(-)、Syn(-)、CgA(-)、S-100(-)，CD34脈管(+)。病理診斷：闌尾印戒細(xì)胞癌，繼發(fā)急性化膿性闌尾炎。(見圖d～l)。

圖1 闌尾原發(fā)性印戒細(xì)胞癌病理圖片

圖a 闌尾粘膜腺體周圍可見較多彌漫的腫瘤細(xì)胞 HE染色×10倍;圖b,c：彌漫成片的腫瘤細(xì)胞 HE染色×20倍;圖d：腫瘤細(xì)胞CEA胞質(zhì)(+)如箭頭所示 ×40倍;圖e：腫瘤細(xì)胞Villin胞質(zhì)(+)如箭頭所示×40倍;圖f：腫瘤細(xì)胞CDX-2胞核(+)如箭頭所示 ×20倍;圖g：腫瘤細(xì)胞CK7胞質(zhì)(+)如箭頭所示×20倍;圖h：腫瘤細(xì)胞CK20胞質(zhì)(+)如箭頭所示×20倍;圖i：腫瘤細(xì)胞Ki-67胞核(+)如箭頭所示×10倍;圖j： 闌尾周圍脂肪組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞有神經(jīng)侵犯HE染色×10倍;圖k:S-100神經(jīng)細(xì)胞胞核(+)如箭頭所示×20倍;圖l：腫瘤細(xì)胞AE1/AE3胞質(zhì)(+)如箭頭所示 ×20倍

2.4 隨訪

患者于術(shù)后2周于外院胃腸外科進(jìn)一步診治。經(jīng)胃鏡、腸鏡、腹盆腔CT及彩超檢查，未發(fā)現(xiàn)其他部位占位或腫瘤。該外科為患者行右半結(jié)腸切除，術(shù)后病檢未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留及腸周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。并為患者進(jìn)行了輔助化療，具體用藥不詳。結(jié)合患者兩次手術(shù)后病理檢查結(jié)果，據(jù)闌尾腫瘤的TNM分類[3]，該患者的臨床分期為Ⅱ期?，F(xiàn)已術(shù)后隨訪兩年，定期行結(jié)腸鏡、腹盆腔CT及彩超檢查，以及腫瘤標(biāo)志物檢查，均未見異常。患者狀態(tài)良好,將繼續(xù)保持隨訪。

3 討 論

3.1 闌尾印戒細(xì)胞癌病因及臨床表現(xiàn)

闌尾原發(fā)性腺癌發(fā)病原因目前仍然不清楚，可能與結(jié)腸其他部位的腫瘤有一定關(guān)系，長期患有潰瘍性結(jié)腸炎的患者容易發(fā)生闌尾腺瘤或腺癌[4]。潰瘍性結(jié)腸炎的患者發(fā)生結(jié)直腸癌的相對危險比正常人群高4.4～20倍。闌尾印戒細(xì)胞癌其臨床常無特異表現(xiàn)，可無癥狀，或僅表現(xiàn)為急慢性闌尾炎癥狀。其常見原因是闌尾腔內(nèi)因腫瘤而導(dǎo)致梗阻，闌尾腔內(nèi)壓力增高或者壓迫闌尾系膜而引起闌尾缺血、充血并可繼發(fā)細(xì)菌感染，出現(xiàn)闌尾炎的癥狀和體征，這是由闌尾的解剖特點(diǎn)所決定的。所以術(shù)前明確診斷十分困難。Hata等[5]發(fā)現(xiàn)闌尾腺癌臨床上常誤診為急性闌尾炎(44.0%)、闌尾周圍膿腫(14.0%)、慢性闌尾炎(11%)或其他疾病。據(jù)Smeenk等[6]研究報道，通過167 744例闌尾切除標(biāo)本病例觀察，得出闌尾原發(fā)性上皮性腫瘤的發(fā)生率為0.3%。而Mcusker等[7]研究發(fā)現(xiàn)闌尾印戒細(xì)胞癌僅占闌尾惡性腫瘤的0.43%。造成誤診、漏診機(jī)會相當(dāng)大。本例患者臨床術(shù)前誤診為急性闌尾炎并行闌尾切除術(shù)，這與文獻(xiàn)報道的高誤診率相符。

3.2 病理特征及診斷

闌尾印戒細(xì)胞癌是粘液分泌型腺癌的一種特殊類型，腫瘤細(xì)胞呈圓形、卵圓形，胞質(zhì)豐富淡染呈細(xì)小空泡狀或大的粘液空泡；細(xì)胞核深染不規(guī)則，位于胞質(zhì)一側(cè)呈印戒樣，腫瘤細(xì)胞彌漫成片，浸潤超過粘膜肌層，常伴有不同分化程度的腺癌成分。經(jīng)查閱文獻(xiàn)及相關(guān)病理資料，參照闌尾原發(fā)性腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，闌尾原發(fā)性印戒細(xì)胞癌的診斷應(yīng)該滿足以下條件：①腫瘤存在浸潤并超過粘膜肌層，常沿闌尾壁管周浸潤，并伴有不同程度的淋巴組織萎縮;②據(jù)Carr等[8]報道及來茂德主編的《病理學(xué)高級教程》[9]，腫瘤中的印戒細(xì)胞數(shù)量超過腫瘤的50%，可診斷為印戒細(xì)胞癌;③腫瘤組織可以同時混雜有不同分化程度的腺癌成分;④經(jīng)胃腸鏡檢查、腹盆腔CT和彩超檢查排除胃、腸道、乳腺、前列腺、膀胱等印戒細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移到闌尾的可能;⑤需行免疫組化染色除外杯狀細(xì)胞類癌以協(xié)助診斷。

原發(fā)性闌尾印戒細(xì)胞癌需與以下疾病進(jìn)行鑒別。①杯狀細(xì)胞類癌：腫瘤生長方式獨(dú)特，位于粘膜下，常以典型的向心性生長方式浸潤闌尾壁，形成界限不清的腫塊。印戒樣細(xì)胞排列成小而圓的巢狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞類似正常的腸上皮細(xì)胞。杯狀細(xì)胞類癌的印戒樣細(xì)胞免疫組化染色CgA、Syn、CD56為陽性[10];②轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌：患者經(jīng)胃鏡、腸鏡、腹盆腔CT及彩超等全身檢查，可發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)灶；③部分女性患者，因手術(shù)發(fā)現(xiàn)闌尾和右側(cè)卵巢均存在印戒細(xì)胞癌組織，可通過免疫組化染色檢查進(jìn)行鑒別，根據(jù)CK20、CDX-2、CK7染色的強(qiáng)弱基本上能對原發(fā)部位進(jìn)行判定。通常情況下CK20、CDX-2、高表達(dá)，同時CK7低表達(dá)，闌尾為原發(fā)部位，卵巢為轉(zhuǎn)移灶[11]。

本例患者的闌尾標(biāo)本經(jīng)HE染色后，鏡下發(fā)現(xiàn)闌尾不僅有急性化膿炎癥改變，更重要的是在闌尾固有層、肌壁、漿膜及其周圍的部分脂肪組織中發(fā)現(xiàn)印戒樣細(xì)胞廣泛浸潤，可見少許異型增生的腺樣結(jié)構(gòu)，漿膜周圍的脂肪組織內(nèi)神經(jīng)組織有印戒樣細(xì)胞侵犯，是一個腫瘤性病變，但需要和杯狀細(xì)胞類癌進(jìn)行鑒別。免疫組化染色腫瘤細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物如CD56、CgA、Syn呈陰性，上皮性標(biāo)記物如CK20、Villin、CDX2、AE1/AE3呈陽性。結(jié)合HE切片形態(tài)及免疫組化染色結(jié)果，排除杯狀細(xì)胞類癌，明確診斷為闌尾印戒細(xì)胞癌 。闌尾是病理科極其常見的標(biāo)本，細(xì)小的闌尾也會發(fā)生腫瘤，Tadashi 報道的一例闌尾原發(fā)性印戒細(xì)胞癌的闌尾標(biāo)本非常小，腫瘤大小僅0.6cm×0.7cm[12]。同時當(dāng)闌尾腫瘤擴(kuò)散到盲腸，可能會難以準(zhǔn)確判定腫瘤起源的原發(fā)部位。因此，病理醫(yī)生外檢取材時，充分留取可疑病檢組織，對帶有闌尾的回盲部腫瘤切除標(biāo)本需要仔細(xì)觀察回盲部、腫瘤、闌尾這三者之間的關(guān)系，選取組織送檢時要注意標(biāo)明位置關(guān)系，結(jié)合鏡下形態(tài)綜合分析才能對原發(fā)部位做出準(zhǔn)確的判斷。

3.3 治療與預(yù)后

目前常見的治療措施有闌尾+右半結(jié)腸切除及淋巴結(jié)清掃，術(shù)后加以必要的化療如奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶并輔以亞葉酸鈣(即FOLFOX化療方案)以增強(qiáng)療效等[13]，女性患者可同時預(yù)防性切除右側(cè)卵巢等[14]。據(jù)國外學(xué)者[13,15-23]先后報道的10例闌尾原發(fā)性印戒細(xì)胞癌，年齡為40～80歲。這10例中，分別為男性5名，女性5名。其中有1名男性患者因廣泛轉(zhuǎn)移經(jīng)腸鏡檢查取回盲部闌尾口組織活檢病理證實(shí)為印戒細(xì)胞癌后接受了紫杉醇等藥進(jìn)行了單純化療。另外9名患者接受了手術(shù)治療，其中有6名患者手術(shù)切除了闌尾和右半結(jié)腸;另外3名患者的手術(shù)切除部位分別為：闌尾+雙側(cè)附件；闌尾+回盲部+全子宮+雙側(cè)附件；闌尾+右半結(jié)腸+全子宮+右側(cè)附件。共有6名患者接受了FOLFOX的化療方案。2例患者進(jìn)行了回訪，1例隨訪12月無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，另1例隨訪了5月，其余8例隨訪情況不詳。國內(nèi)學(xué)者[14,24-28]對6例闌尾印戒細(xì)胞癌進(jìn)行了相關(guān)報道，年齡為43～82歲，患者分別為2名男性，4名女性。其中3名患者行闌尾及右半結(jié)腸切除，1名患者接受了輔助化療，所用藥物為氟尿嘧啶及絲裂霉素。另外3名患者中有2名患者僅接受了闌尾單純切除術(shù)；1名患者行闌尾+右半結(jié)腸+右側(cè)卵巢切除術(shù)，未提及后續(xù)治療。在此報道中有4名患者進(jìn)行了回訪，隨訪時間6～38個月；除1例患者隨訪11月后死于多器官衰竭外，其余3名患者仍健在。 Walters等[29]報道，0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期闌尾腺癌患者的5年生存率分別為95.7%、88%、75.2%、37.1%和25.6%。據(jù)Ko等[30]報道闌尾原發(fā)性印戒細(xì)胞癌的中位生存時間為14.8個月。國內(nèi)學(xué)者梁建偉等[31]對4例闌尾印戒細(xì)胞癌的觀察，中位生存期僅為10個月。本例患者闌尾切除術(shù)后半年電話回訪時，該患者已接受右半結(jié)腸切除術(shù)和輔助化療，身體健康狀況良好。分別在術(shù)后第一年、第二年進(jìn)行了電話回訪，患者定期腸鏡、腫瘤標(biāo)志物檢查、B超檢查均未見異常，無復(fù)發(fā)，身體健康狀況良好。

總之，闌尾原發(fā)性印戒細(xì)胞癌的發(fā)生率極低，臨床十分罕見，總體預(yù)后較差，容易漏診、誤診。臨床醫(yī)生手術(shù)中發(fā)現(xiàn)闌尾有腫塊或闌尾呈結(jié)節(jié)、囊性改變、闌尾壁不規(guī)則增厚或周圍淋巴結(jié)腫大，或者闌尾直徑超過1.5cm且管腔內(nèi)沒有糞石等異物存在，都應(yīng)該立即行冷凍切片檢查，有利于術(shù)中明確診斷及時調(diào)整手術(shù)方式,避免患者二次手術(shù)。與之相對應(yīng)，對于手術(shù)中冷凍切片一旦出現(xiàn)無法明確的情況，病理醫(yī)生應(yīng)考慮闌尾原發(fā)性印戒細(xì)胞癌的可能，同時對病變組織進(jìn)行術(shù)后免疫組化檢查[10]，明確病理性質(zhì)。

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