維生素D缺乏與感染發(fā)生的相關(guān)性及其機(jī)制研究進(jìn)展

張曉丹 趙貝 李光慧 王斌 趙永紅 黃仲義

中圖分類號 R977.24 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0710-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.34

摘 要 目的：認(rèn)識(shí)維生素D在抗感染方面的作用，了解維生素D參與抗感染作用的可能機(jī)制。方法：以“維生素D”“1，25-二羥基維生素D”“25-羥基維生素D”“骨化三醇”“感染”“炎癥”“抗菌肽”“防御素”“免疫”“一氧化氮”“LL-37”“Vitamin D”“Calcitriol”“Cholecalciferol”“Calciferol”“25-hydroxyvitamin D”“1，25-dihydroxyvitamin D”“Infection”“Anti-inflammation”“Cathelicidin”“HBD”“HNP”“Immunity”“Nitric oxide”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1997-2017年在中國知網(wǎng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對維生素D與感染相關(guān)性的研究現(xiàn)狀及維生素D參與增強(qiáng)抗感染作用的可能機(jī)制進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)500多篇，其中有效文獻(xiàn)46篇。維生素D缺乏的人群更易發(fā)生感染，而補(bǔ)充維生素D具有一定的輔助抗感染作用，主要包括急性呼吸道感染、皮膚軟組織感染及膿毒血癥、細(xì)菌性陰道炎等。維生素D可能通過促進(jìn)抗菌肽的產(chǎn)生、上調(diào)維生素D受體的mRNA表達(dá)、影響免疫調(diào)節(jié)、影響細(xì)菌細(xì)胞膜通透性來發(fā)揮輔助抗感染作用。目前對維生素D抗感染機(jī)制的研究多處于體外試驗(yàn)水平，在體內(nèi)的研究深入不夠；而在維生素D抗感染作用方面，仍缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)。今后仍需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)維生素D的抗感染作用，并探尋給藥方式及劑量，以期能夠作為臨床抗感染的輔助治療或預(yù)防用藥的手段。

關(guān)鍵詞 維生素D；感染；相關(guān)性機(jī)制；研究進(jìn)展；綜述

維生素D是人體必需的一種常見維生素，它是一類化合物的總稱而并非一種物質(zhì)。人體的維生素 D 主要通過兩種方式獲得：一部分通過紫外線 B 照射皮膚自身合成維生素D3，是人體的主要來源；另一部分是從食物中獲得。食物中有兩種形式的維生素 D：維生素 D2和維生素 D3，在腸道中維生素D3比維生素D2能更有效地被吸收。通常所說維生素D包含維生素D2和維生素D3。得到活性維生素D需經(jīng)兩次羥化，維生素 D首先在肝被 25-羥化酶催化成無活性的 25-羥基維生素D[25（OH）D]，是維生素 D 的主要儲(chǔ)備形式，在血液循環(huán)中較為穩(wěn)定；進(jìn)而在腎經(jīng)1α羥化酶（CYP27B1）催化成1，25-二羥基維生素D[1，25（OH）2D]發(fā)揮活性作用。人們對維生素D的作用認(rèn)識(shí)常常只是局限于其對鈣磷代謝、骨骼代謝的影響。有明顯的骨代謝異常者才會(huì)考慮到補(bǔ)充維生素D。早在20世紀(jì)70年代，在經(jīng)典的抗結(jié)核藥問世之前，口服魚肝油是當(dāng)時(shí)輔助抗結(jié)核的主要手段之一，從而啟示維生素D的抗結(jié)核桿菌感染作用。事實(shí)上，有許多報(bào)道指出世界范圍內(nèi)很多人都存在25（OH）D平均血清水平偏低[1-2]，印度、美國及歐洲部分地區(qū)甚至約半數(shù)人口都存在維生素D不足的現(xiàn)象[2]。尤其是在危重患者，有研究表明約80%的危重患者存在維生素D的缺乏，從而可能導(dǎo)致罹患膿毒血癥或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。近年來已有大量研究顯示，維生素D除調(diào)節(jié)鈣磷代謝以外，還具有其他作用，如降低兒童發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)、降低糖尿病發(fā)生率、預(yù)防神經(jīng)退行性疾病以及作用于骨骼肌肉系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等[4-7]。流行病學(xué)研究顯示，低25（OH）D水平（<25 nmol/L）的人群，患直腸癌、胰腺癌、胃癌等發(fā)生率更高[8]，而保證充足的維生素D可防治各種腫瘤包括白血病[8]、皮膚腫瘤[9]、乳房腫瘤等[10]。在維生素D與感染相關(guān)性研究方面，越來越多的臨床研究顯示，維生素D缺乏的人群感染發(fā)生率越高，而補(bǔ)充維生素D具有降低感染發(fā)生率的作用[11-13]。筆者以“維生素D”“1，25-二羥基維生素D”“25-羥基維生素D”“骨化三醇”“感染”“炎癥”“抗菌肽”“防御素”“免疫”“一氧化氮”“LL-37”“Vitamin D”“Calcitriol”“Cholecalciferol”“Calciferol”“25-hydroxyvitamin D”“1，25-dihydroxyvitamin D”“Infection”“Anti-inflammation”“Cathelicidin”“HBD”“HNP”“Immunity”“Nitric oxide”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1997-2017年在中國知網(wǎng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)500多篇，其中有效文獻(xiàn)46篇?，F(xiàn)對維生素D與感染相關(guān)性的研究現(xiàn)狀及維生素D參與增強(qiáng)抗感染作用的可能機(jī)制進(jìn)行綜述，以認(rèn)識(shí)維生素D在抗感染方面的作用，了解維生素D參與抗感染作用的可能機(jī)制。

1 維生素D缺乏與感染發(fā)生的相關(guān)性的臨床研究

Ginde AA等[14]研究顯示，維生素D缺乏會(huì)增加上呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)。Anty R等[15]研究發(fā)現(xiàn)，血清低25（OH）D水平（<25 nmol/L）是肝硬化患者細(xì)菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，社區(qū)獲得性肺炎患者的疾病嚴(yán)重程度與血清1，25（OH）2D的水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[16]。Parekh D等[17]研究表明，重度膿毒血癥患者較輕度患者及較健康人血清25-羥基維生素D3[25（OH）D3]水平顯著降低，分別為15.7、49.5、66.7 nmol/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 1）；革蘭氏陽性菌感染的患者血清25（OH）D3水平較革蘭氏陰性菌感染患者顯著降低，分別為16.5、35.5 nmol/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023）；血清25（OH）D3水平<20 nmol/L的重度缺乏的膿毒血癥患者，30 d內(nèi)死亡率顯著升高[相對風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（RR）4.71；95%置信區(qū)間（CI）1.089～20.42；P=0.02]。2014年de Haan K等[18]納入5項(xiàng)成熟研究共計(jì)1 967例的Meta分析結(jié)果顯示，維生素D缺乏的患者感染發(fā)生率更高[合并風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（SRR）為1.49；95%CI 1.12～1.99；P=0.007]；2014年de Haan K等[18]納入7項(xiàng)研究共計(jì)3 844例患者的Meta分析結(jié)果顯示，維生素D缺乏者更易發(fā)生膿毒血癥（SRR為1.46；95%CI 1.27～1.68；P<0.001）。2015年Upala S等[19]納入10項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果顯示，與對照[25（OH）D>75 nmol/L]比較，維生素D缺乏者[25（OH）D<50 nmol/L]更易發(fā)生膿毒血癥（SRR為1.78；95%CI 1.55～2.03；P<0.000 01）。而一項(xiàng)在2009-2010年秋冬季以198名健康成年人為對象的調(diào)查顯示，維持血清25（OH）D水平高于95 nmol/L可使急性病毒性呼吸道感染發(fā)病率降低2倍（P<0.000 1）[11]。這些研究都證實(shí)了維生素D與感染發(fā)生的相關(guān)性，維生素D缺乏患者可能更易發(fā)生感染。

2 維生素D的抗感染作用機(jī)制

1，25（OH）2D功能主要是作為配體與維生素D受體（VDR）結(jié)合而發(fā)揮作用。VDR分為膜受體（mVDR）和核受體（nVDR）[20]。1，25（OH）2D與mVDR結(jié)合，通過誘導(dǎo)磷酸肌酸激酶3（PI3K）信號通路活化引起快速反應(yīng)[20]。相反，結(jié)合于nVDR的1，25（OH）2D激活配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體，VDR與維甲酸X受體（RXR）形成異質(zhì)二聚體，形成的維生素D反應(yīng)元件（VDRE）是900多種基因和微小RNA（miRNA）表達(dá)、調(diào)控的啟動(dòng)子[20]。因此， 1，25（OH）2D可以調(diào)控眾多細(xì)胞功能[20]。

2.1 抗菌肽的產(chǎn)生

VDR-RXR轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體介導(dǎo)Cathelicidin抗菌肽基因的表達(dá)是維生素D抗菌活性的主要機(jī)制[20]。維生素D可通過Toll樣受體（TLR）通路介導(dǎo)宿主表達(dá)抗菌肽可以清除病原體侵入并推進(jìn)免疫應(yīng)答[21-22]。目前研究表明，受維生素D作用介導(dǎo)的抗菌肽主要包括人Cathelicidin—LL-37以及β-防御素（HBD）。

2.1.1 LL-37 LL-37是一種人體內(nèi)唯一的Cathelicidin抗菌肽，因含有37個(gè)氨基酸殘基，N端前兩個(gè)氨基酸殘基為亮氨酸（L）而得名，具有抗細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等各種微生物的作用[23]。LL-37以無活性形式前體——人體抗菌蛋白（Hcap-18）存在于各種上皮細(xì)胞及固有免疫細(xì)胞（包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）中[23]。病原體與這些細(xì)胞表面TLR及1α羥化酶（CYP27B1）結(jié)合可誘導(dǎo)25（OH）D轉(zhuǎn)換為活性形式1，25（OH）2D，1，25（OH）2D隨后上調(diào)人體抗菌蛋白（hCAP-18）mRNA表達(dá)，產(chǎn)生LL-37[23]。大量研究已證實(shí)，LL-37具有抗感染作用。Guo Y等[24]研究發(fā)現(xiàn)，LL-37及其類似物均有抑制生長及快速殺滅泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（PDRAB）的作用，并且可抑制PDRAB生物膜的形成，從而找到抵抗多重耐藥菌感染的新思路。而Mishra B等[25]從LL-37中分離出的肽Merecidin，在實(shí)驗(yàn)室條件下可以破壞金黃色葡萄球菌US300的生物膜，并預(yù)測如果將Merecidin與現(xiàn)有抗生素聯(lián)合使用可能會(huì)破壞之前形成的生物膜。Wang G等[26]研究發(fā)現(xiàn)，耐糜蛋白酶的LL-37經(jīng)修飾后得到肽段17BIPHE2，具有抗“ESCAPE”耐藥菌的活性，在體外可以干擾細(xì)菌細(xì)胞膜形成并與DNA結(jié)合，而在導(dǎo)管相關(guān)感染的模型大鼠體內(nèi)則可抑制金黃色葡萄球菌生物膜形成。Nair P等[27]的研究表明，300 000 IU肌肉注射補(bǔ)充維生素D3可以導(dǎo)致早期Cathelicidin顯著升高，從而提示補(bǔ)充維生素D誘導(dǎo)抗菌多效性的可能機(jī)制。因此，提高體內(nèi)LL-37水平對感染患者具有積極的意義。

2.1.2 HBD 人單核細(xì)胞產(chǎn)生的HBD-2是1，25（OH）2D的又一個(gè)靶點(diǎn)。1，25（OH）2D可與細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體（PRR）核苷酸結(jié)合寡聚化域蛋白2（NOD2）結(jié)合，識(shí)別細(xì)菌細(xì)胞壁的裂解產(chǎn)物胞壁酰二肽，導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）的轉(zhuǎn)錄和隨后的環(huán)腺苷酸（cAMP）和HBD-2基因表達(dá)。骨化三醇是維生素D最重要的活性代謝產(chǎn)物之一，通常在腎由25（OH）D3轉(zhuǎn)化而成。因此，骨化三醇可以調(diào)節(jié)NOD2/HBD-2/cAMP固有免疫信號通路[28]。而HBD-2對殺滅革蘭氏陰性的大腸埃希菌及酵母菌十分有效，但對革蘭氏陽性菌只有抑菌作用[29]。Huang FC[30]研究也發(fā)現(xiàn)，在腸道上皮細(xì)胞1，25（OH）2D可上調(diào)NOD2表達(dá)，間接上調(diào)HBD-2，從而殺滅沙門氏菌。在人單核及上皮細(xì)胞中同樣如此[31] 。de Filippis A等[32]研究發(fā)現(xiàn)，對卟啉單胞菌感染后的人齒齦上皮細(xì)胞及牙周韌帶細(xì)胞，若感染前12 h經(jīng)10-8 mol/L維生素D3處理，可使細(xì)胞內(nèi)HBD-3水平提高。HBD-3較HBD-1和HBD-2保持了抗金黃色葡萄球菌及萬古霉素耐藥的腸球菌的活性[33]，并且是抑制宿主細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-8及IL-12細(xì)胞因子的關(guān)鍵因素[34]。事實(shí)上，目前發(fā)現(xiàn)有31種人HBD及43種鼠HBD，除了最主要的HBD-1～HBD-4具有抗菌活性外，其中許多HBD包括HBD-6、HBD-26、HBD-27、HBD-28和DEFB114在體外都具有抗菌活性[29]。

2.1.3 α-防御素（HNP） Thijs W等[33]研究表明，補(bǔ)充1.25（OH）2D3的哮喘患者和健康人，較安慰劑組均可以引起HNP-1～HNP-3的明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04）。而在體外試驗(yàn)中，對從人外周血中分離出的中性粒細(xì)胞，維生素D通過增加中性粒細(xì)胞防御素HNP-1～HNP-3的轉(zhuǎn)錄和釋放從而促進(jìn)了中性粒細(xì)胞對肺炎鏈球菌的殺菌作用[34]。除了抗菌作用，HNPs也有中和細(xì)菌毒素的能力，如炭疽桿菌毒素B和肺炎雙球菌膽固醇依賴的溶血素[35]。Cardot-Martin E等[35]研究發(fā)現(xiàn)，HNPs可部分保護(hù)人類中性粒細(xì)胞抵御葡萄球菌產(chǎn)生的潘頓-瓦倫丁殺白細(xì)胞毒素（PVL）。PVL是由葡萄球菌產(chǎn)生的一種細(xì)胞打孔毒素，對中性粒細(xì)胞具有溶解作用。HNPs可與PVL組成部分結(jié)合，從而抑制孔道形成和中性粒細(xì)胞溶解。因此，HNPs可保護(hù)中性粒細(xì)胞對抗PVL的細(xì)胞毒性作用。

2.2 維生素D可上調(diào)VDR的mRNA表達(dá)，從而促進(jìn)一氧化氮合成

Siswanto S等[36]研究表明，結(jié)核桿菌誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞中VDR的mRNA表達(dá)及一氧化氮（NO）和抗菌肽的產(chǎn)生增多，可能是細(xì)胞抗結(jié)核桿菌的重要防御作用。在1，25（OH）2D處理的巨噬細(xì)胞系HL60，NO產(chǎn)生顯著增多，結(jié)核桿菌計(jì)數(shù)顯著降低[37]。NO對宿主抵御各種病原體侵入起到重要作用。Margel D等[38]利用NO充氣的導(dǎo)尿管設(shè)置抗感染屏障，在體外試驗(yàn)中，即使與抗生素涂層導(dǎo)管及臨床常用的鍍銀導(dǎo)尿管比較，NO充氣的導(dǎo)尿管能更有效地抑制大腸埃希菌繁殖及阻礙管腔及表面的細(xì)菌生物膜形成。

2.3 維生素D通過多種途徑影響免疫調(diào)節(jié)，從而抑制炎癥應(yīng)答

2.3.1 1，25（OH）2D通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）及NF-κB信號途徑抑制炎癥應(yīng)答 1，25（OH）2D通過與VDR結(jié)合作用于絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MKP-1）啟動(dòng)子的VDRE，增強(qiáng)組蛋白H4乙?；饔茫险{(diào)MKP-1表達(dá)進(jìn)而抑制脂多糖誘導(dǎo)的p38磷酸化，抑制TNF-α及IL-6的產(chǎn)生[39]。1，25（OH）2D3同樣可通過增加NF-κB抑制蛋白（IκB）的mRNA穩(wěn)定性及降低其磷酸化（IκB降解的第一步）提高IκB水平，從而減少NF-κB核轉(zhuǎn)位，降低其活性[40]。在細(xì)菌或病毒感染情況下，維生素D可通過抑制NF-κB途徑調(diào)節(jié)炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12p40、IL-23、γ干擾素、TNF-α及單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞[20]，表明維生素D可通過減少全身炎性反應(yīng)來降低感染的嚴(yán)重程度。Chen Y等[41]發(fā)現(xiàn)，在人類和大鼠巨噬細(xì)胞，維生素D信號通路下調(diào)基因轉(zhuǎn)錄阻遏NF-κB活化，導(dǎo)致miRNA-155的產(chǎn)生，使細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1（SOC1）轉(zhuǎn)錄的增加，因此增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)的負(fù)反饋?zhàn)饔?。另一研究?shù)據(jù)顯示，在對肺炎鏈球菌的應(yīng)答中，維生素D上調(diào)了中性粒細(xì)胞SOC1和SOC3表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6表達(dá)下調(diào)及NF-κB核轉(zhuǎn)位的抑制，從而限制了過多的炎癥因子的產(chǎn)生[33]。

2.3.2 通過Toll樣受體誘導(dǎo)PI3K信號通路活化，引起抗微生物感染的免疫應(yīng)答快速反應(yīng)，從而抑制炎癥應(yīng)答 在人工培育的Crohns病患者上皮單核細(xì)胞及來源于樹突細(xì)胞的單核細(xì)胞，維生素D通過NOD2和TLR相關(guān)細(xì)胞因子產(chǎn)生不同作用。Toll樣受體（TLR）-5介導(dǎo)胞內(nèi)PI3K/蛋白激酶B（Akt）活化從而下調(diào)鞭毛蛋白介導(dǎo)的促炎基因表達(dá)，降低IL-6和IL-8。TLR-2介導(dǎo)PI3K/Akt誘導(dǎo)的抗凋亡作用，通過調(diào)節(jié)上皮屏障功能控制黏膜炎癥反應(yīng)[30]。

2.3.3 維持樹突細(xì)胞未成熟狀態(tài)，減少T細(xì)胞促炎反應(yīng) 維生素D信號通路可以維持樹突細(xì)胞的未成熟狀態(tài)，有利于耐受原的功能。單核細(xì)胞性樹突細(xì)胞經(jīng) 1，25（OH）2D處理后不利于誘導(dǎo)炎癥效應(yīng)T細(xì)胞（Th1、Th17和CTL）增殖，反而有利于耐受性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）產(chǎn)生。骨化三醇可通過樹突細(xì)胞降低炎癥T細(xì)胞活化的關(guān)鍵因子IL-12分泌，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎因子IL-10。另外，維生素D信號通路降低樹突細(xì)胞中協(xié)同刺激分子CD80和CD86以及主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類的表達(dá)。通過下調(diào)樹突細(xì)胞相關(guān)的這3種T細(xì)胞活化因素（細(xì)胞因子、協(xié)同刺激因子及抗原呈遞），維生素D信號通路顯著降低T細(xì)胞促炎反應(yīng)[28]。

由此可知，活性維生素D可通過多種途徑調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，抑制炎癥因子的釋放或減少獲得性免疫T細(xì)胞促炎反應(yīng)，從而保護(hù)宿主減少炎癥反應(yīng)所帶來的損傷。

2.4 影響細(xì)菌外排泵功能

Tintino SR等[42]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D3通過影響細(xì)菌排出泵系統(tǒng)，顯著增強(qiáng)四環(huán)素抗金黃色葡萄球菌的活性。揭示維生素的特殊抗菌機(jī)制依賴于細(xì)菌種類的不同和維生素的分子結(jié)構(gòu)，維生素D3可以發(fā)展成為新型抗金黃色葡萄球菌耐藥菌株的藥物。

盡管關(guān)于維生素D與感染或炎癥的研究眾多，但許多研究結(jié)果來源于體外試驗(yàn)，存在一定局限性。目前認(rèn)為最主要的作用機(jī)制仍是抗菌肽的產(chǎn)生，而LL-37是目前研究相對成熟且被認(rèn)為抗菌作用較強(qiáng)的抗菌肽，是維生素D具備抗感染作用的最主要因素。

3 補(bǔ)充維生素D的抗感染作用及其特點(diǎn)

3.1 補(bǔ)充維生素D具有一定的抗感染作用，為抗感染治療提供新思路

Parekh D等[17]研究首次證明，在相關(guān)小鼠模型中維生素D缺乏[1，25（OH）2D<50 nmol/L]是膿毒癥的預(yù)兆，并且降低了巨噬細(xì)胞的吞噬作用，從而假設(shè)維生素D缺乏在觸發(fā)膿毒癥中的重要作用，并且提出糾正維生素D缺乏可能是有效的治療手段。Parekh D等[17]發(fā)現(xiàn)在氣道內(nèi)灌注脂多糖的模型小鼠，若在損傷前6 h給予維生素D3 1 500 IU皮下注射可以有效降低細(xì)胞炎癥的擴(kuò)展、肺泡上皮損傷并且減少組織缺氧，證明維生素D可減少炎癥時(shí)的組織損傷。Taheri M等[13]以安慰劑為對照的臨床試驗(yàn)調(diào)查結(jié)果顯示，大多數(shù)（211/218）育齡婦女存在維生素D缺乏[血清25（OH）D水平<75 nmol/L]，而每日口服補(bǔ)充2 000 IU維生素D3滴劑維持15周是治療維生素D缺乏的育齡婦女無癥狀細(xì)菌性陰道病的有效治療手段。一項(xiàng)長達(dá)一年的雙盲的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）研究顯示，每日口服補(bǔ)充維生素D3 4 000 IU較口服安慰劑可以抵御呼吸道感染，從而減少抗生素的消耗，尤其是在低蛋白血癥患者或是反復(fù)呼吸道感染的患者，從而減輕了這些患者的治療負(fù)擔(dān)[43]。

3.2 維生素D水平越低，補(bǔ)充維生素D的抗感染作用越明顯

Kundu R等[44]發(fā)現(xiàn)，只有在25（OH）D水平<25 nmol/L時(shí)，補(bǔ)充維生素D才能增加單核細(xì)胞通過MAPK途徑天然免疫的激活，提示可能只有在維生素D缺乏較嚴(yán)重的患者補(bǔ)充維生素D才能起到調(diào)節(jié)天然免疫信號通路的作用。與此一致的是，Martineau AR等[45]納入6項(xiàng)研究共234例受試者的Meta分析結(jié)果顯示，血清水平25（OH）D<25 nmol/L的人群較缺乏程度較輕的人群每日或每周規(guī)律服用維生素D可以更有效地降低急性呼吸道感染發(fā)生率[比值比（OR）為0.30，95%CI=0.17～0.53；P<0.001]。因此，推斷對維生素D嚴(yán)重缺乏的人較基線水平相對較高者，補(bǔ)充維生素D帶來的抗急性呼吸道感染的作用更為明顯。

3.3 大劑量補(bǔ)充維生素D安全、有效，單劑量一次給藥無作用

美國一家醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為，在無醫(yī)師監(jiān)管下患者每日口服補(bǔ)充4 000 IU以上的維生素D3，這一劑量是安全的，并且大多數(shù)人每日口服補(bǔ)充10 000 IU維生素D3沒有出現(xiàn)副作用的情況[46]。而在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的Ⅱ期對照試驗(yàn)中，對日常補(bǔ)充維生素D 400～1 000 IU/d且25（OH）D水平低于100 nmol/L的長期居住于保健中心的老年人，分別予補(bǔ)充高劑量維生素D3（3 000～4 000 IU/d）和補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)劑量維生素D3（400～1 000 IU/d），高劑量組急性呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組[發(fā)病率比值（IRR）為0.6，95%CI=0.38～0.94，P=0.02]；高劑量組上呼吸道感染發(fā)病率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組（IRR為0.52，95%CI=0.31～0.90，P=0.02）；高劑量組皮膚軟組織感染發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組（IRR為0.32，95%CI=0.13～0.80，P=0.02） ，且兩組均無維生素D相關(guān)的安全性問題[12]。這些臨床研究均提示了在維生素D缺乏感染患者補(bǔ)充維生素D，且為高劑量維生素D所帶來的獲益。而Martineau AR等[45]納入多項(xiàng)RCT研究的薈萃分析顯示，維生素D的補(bǔ)充降低了至少一種急性呼吸道感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但研究者認(rèn)為單劑量補(bǔ)充維生素D對急性呼吸道感染無效，原因可能是單劑量補(bǔ)充并不能維持循環(huán)中 25（OH）D的濃度。

4 結(jié)語

綜上所述，維生素D缺乏的人群更易發(fā)生感染，而補(bǔ)充維生素D具有一定的輔助抗感染作用，主要包括急性呼吸道感染、皮膚軟組織感染及膿毒血癥、細(xì)菌性陰道炎等。維生素D可能通過促進(jìn)抗菌肽的產(chǎn)生、上調(diào)維生素D受體的mRNA表達(dá)、影響免疫調(diào)節(jié)、影響細(xì)菌細(xì)胞膜通透性來發(fā)揮輔助抗感染作用。對于維生素D抗感染機(jī)制的研究多是在體外試驗(yàn)水平，在體內(nèi)的研究仍不十分深入；而在維生素D抗感染作用方面，仍缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)。今后仍需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)維生素D的抗感染作用，并探尋給藥方式及劑量，以期能夠作為臨床抗感染的輔助治療或預(yù)防用藥的手段。

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（收稿日期：2017-07-17 修回日期：2018-01-23）

（編輯：余慶華）