乳酸林格氏液與生理鹽水對膿毒性休克患者臨床療效的比較

毛小強，樓炳恒，吳德軍

衢州市人民醫(yī)院急診科，浙江衢州 324000

膿毒性休克是ICU常見危重癥，死亡率可高達40%～70%[1]，首選治療措施為有效液體復蘇，但關于液體復蘇種類的選擇幾十年爭議不斷[2]，最新指南現已將晶體液作為復蘇的首選液體，目前爭論的焦點仍停留在晶體液的選擇[3- 4]。乳酸林格氏液 (lactated Ringer’s，LR)因化學成分與細胞外液接近而受到臨床醫(yī)生青睞，有研究認為，與生理鹽水(normal saline，NS)相比，LR更能改善患者的臨床結果，減少腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)的次數。而NS雖使用經驗豐富、價格便宜、容易儲藏，但不良反應多，如可出現急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)[5]和高乳酸血癥等，最終導致死亡率增加[6]。本研究回顧性分析了198例因膿毒性休克需液體復蘇患者的臨床資料，比較了LR和NS對膿毒性休克患者的臨床療效，以期為今后的臨床應用提供參考。

資料和方法

資料來源及分組2014年1月至2016年1月在衢州市人民醫(yī)院ICU住院的膿毒性休克患者，入選標準：(1)入ICU 24 h內的患者，診斷為“膿毒性休克”；(2)6 h內接受≥20 ml/kg的液體量。排除標準：(1)合并慢性腎功能衰竭；(2)需要RRT；(3)18歲<年齡<85歲；(4)入ICU前血鉀>5.5 mmol/L；(5)無法控制的基礎疾病，如惡性腫瘤、活動性出血、明確的內臟嚴重損傷。348例膿毒性休克患者中，排除37例慢性腎功能不全患者，34例接受RRT患者，5例內臟出血患者，21例腫瘤患者，8例血鉀超過5.5 mmol/L患者，45例接受>1000 ml膠體的患者，最后共有198例患者入選，根據所采用的擴容液體分為NS組(n=100)和LR組(n=98)兩組。本研究經衢州市人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均豁免知情同意。

液體干預方案按照早期目標導向治療(early goal-directed goal，EGDT)方案，在20～30 min內給予500～1000 ml的試驗液體(0.9%NS或LR)，根據臨床需要，可酌情增減其他液體，前30 min內液體量至少20～30 ml/kg，一旦出現輸液不良反應，即停用試驗液體。復蘇6 h內需同時滿足以下4個要素：(1)尿量(urine volume，UV)≥0.5 ml/(kg·h)；(2)平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(3)中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)8～12 mmHg；(4)中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)≥70%。時刻評估休克糾正情況，決定是否繼續(xù)擴容。

觀察指標記錄患者的一般基線資料、急性生理學及慢性健康狀況(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring System，APACHE)Ⅱ評分，機械通氣人數、AKI人數。觀察前3 d試驗液體量、其他液體量(包括晶體、營養(yǎng)液、水、液體、藥物、膠體、白蛋白)、血制品量(包括紅細胞混懸液、新鮮冰凍血漿、濃縮血小板)、平均總液體量。記錄治療前后氧合指數(PO2/FiO2)、MAP、CVP、血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)。主要臨床結果：EGDT8、24 h復蘇達標率，EGDT復蘇達標所需時間、28 d死亡人數。次要臨床結果：出血反應、過敏反應、AKI人數、RRT人數、電解質情況、ICU住院時間。

統(tǒng)計學處理采用 SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，兩獨立樣本間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗，非正態(tài)分布資料采用秩合檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以M(Q1,Q3)表示；采用Kaplan-Meier法計算兩組患者28 d時的生存率，log-rank檢驗比較兩組生存率的差異；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

兩組基線特征的比較NS組100例患者中，男55例，女45例，平均年齡(73±10)歲(66～81歲)；LR組98例患者中，男66例，女32例，平均年齡(72±9)歲(65～79歲)；兩組患者在性別(χ2=0.315，P=0.575)、年齡(t=0.100，P=0.920)、體質量(t=1.254，P=0.211)、入ICU前各科室患者數(χ2=0.500，P=0.778)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平(t=0.173，P=0.400)、膿毒癥來源(χ2=0.604，P=0.284)、APACHEⅡ評分(Z=-1.501，P=0.133)、AKI人數(χ2=0.981，P=0.323)、WBC(t=-1.394，P=0.165)和CRP水平(t=-0.875，P=0.383)方面差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

兩組液體治療方案的比較

試驗液體量：NS組第1、2、3天平均試驗液體量分別為(1578±522)(n=100)、(1490±428)(n=71)、(1392±363) ml(n=52)，LR組分別為(1686±468)(n=98)、(1478±410)(n=84)、 (1454±348) ml(n=58)，兩組間差異均無統(tǒng)計學意義(t=-1.534，P=0.127；t=0.182，P=0.856；t=0.900，P=0.370)。

其他液體量：NS組第1、2、3天平均其他液體量分別為(3624±1074) (n=100)、(2787±1057)(n=95)、(3409±1151)ml(n=87)，LR組分別為(3395±882)(n=98)、(2959±981)(n=89)、(3279±1188)ml(n=82)，兩組間差異均無統(tǒng)計學意義(t=1.638，P=0.103；t=-1.144，P=0.254；t=0.725，P=0.470)。

血制品量：NS組第1天的平均血制品量為(782±357) ml(n=30)，明顯高于LR組的(606±273)ml(n=26)(t=2.044，P=0.046)。第2天[(743±345)ml(n=23)比(617±230)ml(n=20)；t=1.337，P=0.189]和第3天[(536±206)ml(n=18)比(521±219)ml(n=17)；t=0.208，P=0.837]兩組間差異均無統(tǒng)計學意義。

前3 d平均總液體量：NS組前3 d平均總液體量為(5470±1078) ml，明顯高于LR組的(5092±929)ml(t=2.640，P=0.009)。

兩組治療前后各監(jiān)測指標的比較兩組患者治療后的PO2/FiO2、MAP、CVP及BNP水平均較補液前顯著升高(P均<0.05)；治療前后各時間點兩組患者間的PO2/FiO2、MAP、CVP及BNP水平差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)(表2)。

兩組臨床結局的比較NS和LR組的EGDT 8 h(OR：0.972，95%CI：0.527～1.630，P=0.791)、24 h(OR：0.853，95%CI：0.487～1.492，P=0.576)復蘇達標率，復蘇達標所需時間(t=1.742，P=0.083)及28 d病死率(OR：1.174，95%CI：0.672～2.051，P=0.573)差異均無統(tǒng)計學意義。NS組患者高乳酸血癥(86.0%比71.4%，OR：2.457，95%CI：1.202～5.023，P=0.012)和高氯血癥(25.0%比13.2%，OR：2.179，95%CI：1.041～4.562，P=0.036)的發(fā)生率明顯高于LR組患者；兩組患者在AKI發(fā)生率(OR：1.647，95%CI：0.867～3.131，P=0.126)、RRT人數(OR=1.362，95%CI：0.663～2.799，P=0.399)、高鉀血癥發(fā)生率(OR：1.736，95%CI：0.774～0.897，P=0.178)和ICU住院時間(Z=-0.352，P=0.725)方面差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，NS組和LR組的28 d生存率差異無統(tǒng)計學意義(χ2log-rank=0.012，P=0.911)(表4、圖1)。

表 1 兩組患者基線特征的比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups

NS：生理鹽水；LR：乳酸林格氏液；PCT：降鈣素原；APACHE Ⅱ：急性生理學及慢性健康狀況評分；AKI：急性腎損傷；WBC：白細胞；CRP：C反應蛋白；a：部分患者感染來源超過1個部位，其他感染包括導管感染、顱內感染、心內膜炎等；b：由急性生理學評分、年齡評分、慢性健康狀況評分3部分組成，最后得分為三者之和，理論最高分為71分，分值越高病情越重；c：指突發(fā)7 d內，或持續(xù)超過24 h的腎功能突然下降，肌酐升高>1.5倍或GFR下降>25%

NS：normal saline；LR：lactated Ringer’s；PCT：procalcitonin；APACHE Ⅱ：Acute Physiology and Chronic Health Evaluation scoring system；AKI：acute kidney injury；WBC：white blood cells；CRP：C-reactive protein；a：some patients had more than one source of infections including catheter infection，intracranial infection，endocarditis；b：it was divided into three parts，including acute physiology score，age score，and chronic health status;the final score was the sum of these three parts，and the theoretical maximum was 71；a higher score means more serious condition;c：renal function suddenly decreased in 7 days，or more than 24 h，including creatinine increased by more than 1.5 times and GFR decreased by more than 25%

表 2 治療前后各指標比較Table 2 Changes of indicators before and after

PO2/FiO2：氧合指數；MAP：平均動脈壓；CVP：中心靜脈壓；BNP：血漿腦鈉肽；1 mmHg=0.133 kPa；與NS組治療前比較，aP<0.05；與LR組治療前比較，bP<0.05

PO2/FiO2：oxygenation index；MAP：mean artery pressure；CVP：central venous pressure；BNP：B-type natriuretic peptide；1 mmHg=0.133 kPa；aP<0.05 compared with before liquid resuscitation in NS group；bP<0.05 compared with before liquid resuscitation in LR group

討 論

2016年的指南已將晶體液作為復蘇的首選液體[1]，而具體選擇哪種晶體液目前仍存在爭議。NS是臨床上應用歷史最悠久的晶體液，但因其為高氯的酸性液體，與人體細胞外液之間的差異較大，容易引起高氯性酸中毒[7- 9]，減少腎臟血流，增加AKI的風險，導致腹部不適和認知受損[10- 12]。LR則由于化學成分與細胞外液相近，故而被臨床醫(yī)師視為需接受大量補液患者尤其是伴有休克患者復蘇的首選液體。有研究顯示，對重癥感染患者使用LR進行液體復蘇，可以減少50%AKI和透析的發(fā)生率[13]。LR的缺點則在于容易形成血栓[14](因為鈣離子激活凝血系統(tǒng))或者是腦水腫(因為低滲液體作用)。Young等[15]研究顯示，采用NS對膿毒性休克患者行液體復蘇，相關的不良反應是LR的2倍，并由此認為LR應該是重癥患者大量液體復蘇的首選晶體液。本組資料顯示，NS組患者高乳酸血癥和高氯血癥的發(fā)生率明顯高于LR組患者，提示使用NS的不良反應要多于使用LR。

表 3 兩組臨床結局的比較Table 3 Clinical outcomes in two groups

EGDT：早期目標導向治療;RRT:腎臟替代治療

EGDT：early goal-directed therapy；RRT： renal replacement theragy

表 4 NS組與LR組生存率比較的log-rank檢驗結果Table 4 The log-rank test results of the survival rates in NS group and LR group

圖1Kaplan-Meier生存曲線

Fig1Kaplan-Meier survival curves

Raghunathan等[16]為了評估非平衡鹽液(例如：等滲NS加或不加5%GS)和平衡鹽液(例如：LR)治療對膿毒癥患者死亡率的影響，回顧性分析了53 448例膿毒癥患者的臨床資料，結果發(fā)現接受平衡鹽液(例如LR)治療的患者死亡率更低，兩組患者AKI發(fā)生率、ICU住院天數和院內住院天數方面沒有明顯差異。本組資料結論與之相反，結果兩組患者的28 d病死率和生存率無明顯差異，推測其原因可能是兩項研究在年齡相關的基線特征、納入標準和方法學上存在差異，且該研究的LR液體量相對較低，納入的患者感染程度中等，不能反映更加嚴重感染患者真實的生存預后。

本研究結果還顯示，NS組首日的血制品用量明顯多于LR組，推測與凝血機制相關：凝血過程需要pH和電解質配合，輸血可引起顯著的凝血障礙，但補鈣后凝血障礙好轉。由于LR中含鈣，因此其血制品用量較NS更少。有研究發(fā)現，對接受腹部主動脈瘤修復術的患者，接受NS補液的患者需要更多的紅細胞和血小板[17]。該研究認為，這可能和NS補液后出現代謝性高氯血癥及酸中毒有關，也可能與LR中含鈣有關，作者觀點與我們類似，但沒有深入分析原因。

本研究存在以下局限性：(1)為回顧性研究，沒有標準的設計模式去衡量晶體液的選擇對膿毒性休克患者臨床結果的影響。(2)入選對象僅來自本院ICU內的膿毒性休克患者，研究人群局限，其基礎生理學對晶體的反應可能沒有充分的代表性。(3)本研究沒有收集患者入ICU前的液體攝入量，未來研究需要重視這個液體因素。

綜上，本研究結果顯示，在膿毒性休克患者進行液體復蘇時，使用NS復蘇的首日血制品用量和前3 d平均總液體用量明顯多于使用LR復蘇，高乳酸血癥和高氯血癥的發(fā)生率也明顯高于LR復蘇。使用NS復蘇和LR復蘇的28 d生存率沒有顯著差異。

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