奧馬珠單抗治療慢性自發(fā)性蕁麻疹療效與安全性的Meta分析

梁韻婷 蘇向陽(yáng) 盧榮標(biāo) 黃芳 鄭躍 賴維 陸春

519000珠海，暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院皮膚科（梁韻婷、黃芳）；中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科（蘇向陽(yáng)、盧榮標(biāo)、鄭躍、賴維、陸春）

慢性自發(fā)性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）的發(fā)病原因未完全闡明，40%～45%的患者外周血中存在自身抗體，部分功能性抗體可能是導(dǎo)致蕁麻疹發(fā)病的原因［1］。奧馬珠單抗是重組人源化單克隆IgG1抗體，由95%人類及5%鼠類的片段組成，能與人體內(nèi)游離IgE抗體的Cε3區(qū)結(jié)合［2］，拮抗各型游離的IgE，間接阻止IgE與效應(yīng)細(xì)胞（肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞）表面的FcεRI結(jié)合［3］，減少組織胺等炎癥介質(zhì)的釋放。2013年國(guó)際蕁麻疹指南［4］推薦奧馬珠單抗為對(duì)高劑量H1抗組胺藥療效不佳者的三線輔助治療藥物。目前奧馬珠單抗治療CSU的劑量多參照奧馬珠單抗治療哮喘的用藥方案，但CSU患者與哮喘患者對(duì)奧馬珠單抗治療的反應(yīng)模式存在差異，因此有必要進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)來(lái)確定CSU的最合適有效劑量。本文采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)奧馬珠單抗治療CSU的療效與安全性。

一、資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索：采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間由最初到2016年12月。數(shù)據(jù)庫(kù)包括：MEDLINE、Clinicaltrials.gov、Cochrane系 統(tǒng) 評(píng) 價(jià) 數(shù) 據(jù) 庫(kù)（Cochrane Database of Systematic Reviews）、Cochrane對(duì)照試驗(yàn)中心數(shù)據(jù)庫(kù)（Cochrane Central Register of Controlled Trials）。檢索詞包括：Omalizumab、Xolair、rhuMab?E25、anti?IgE antibody、anti?IgE、anti?immunoglobulin E、chronic urticaria、chronic spontaneous urticaria、chronic idiopathic urticaria。

2.文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)，①研究類型：已公開(kāi)發(fā)表及未發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），報(bào)告了不少于1個(gè)與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)的主要或次要結(jié)局指標(biāo)；②研究對(duì)象：受試者符合CSU的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，伴或不伴血清特異性IgE檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性，年齡≥12歲，性別、人種不限，使用H1受體拮抗劑（H1 receptor antagonists，H1RA），或聯(lián)合其他藥物治療效果欠佳者。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確病因的慢性蕁麻疹患者；妊娠及哺乳期婦女；既往使用奧馬珠單抗治療者。主要結(jié)局指標(biāo)：1周蕁麻疹活動(dòng)評(píng)分（urticaria activity score of 7 days，UAS7）變化量；1周瘙癢嚴(yán)重程度評(píng)分（itch severity score，ISS）變化量；次要結(jié)局指標(biāo)：1周風(fēng)團(tuán)數(shù)量評(píng)分變化量；主要癥狀完全控制率（UAS7=0）；皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI）變化量；嚴(yán)重不良事件發(fā)生率；一般不良事件發(fā)生率。

3.分組：?jiǎn)斡脢W馬珠單抗或聯(lián)合其他藥物治療（奧馬珠單抗組）；單用安慰劑或安慰劑聯(lián)合其他藥物治療（安慰劑組）。比較奧馬珠單抗75、150、300、600 mg（1個(gè)月）劑量亞組與安慰劑組之間及合并劑量后的奧馬珠單抗組與安慰劑組之間的療效及安全性。

4.資料提取：2名系統(tǒng)評(píng)價(jià)人員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)后進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧經(jīng)討論仍不能統(tǒng)一，則參考第三者的意見(jiàn)。提取內(nèi)容包括：研究題目、作者、發(fā)表的雜志與時(shí)間、研究地區(qū)、研究設(shè)計(jì)類型、樣本量、干預(yù)和對(duì)照措施、療效和安全性評(píng)估指標(biāo)、研究資助情況等。如相應(yīng)的信息缺失，則查找該研究的研究計(jì)劃書或聯(lián)系作者索取。

5.研究方法的質(zhì)量評(píng)價(jià)：按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0［5］推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配的方法；②隱蔽分組的方法；③盲法的應(yīng)用情況；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑤結(jié)局的選擇性報(bào)告；⑥其他偏倚的來(lái)源。針對(duì)每項(xiàng)研究的每項(xiàng)評(píng)價(jià)內(nèi)容判定偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：低風(fēng)險(xiǎn)偏倚、高風(fēng)險(xiǎn)偏倚、不清楚風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

6.統(tǒng)計(jì)分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料結(jié)果用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示，計(jì)量資料結(jié)果用加權(quán)均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。使用卡方檢驗(yàn)評(píng)估納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1。研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜ 50%）時(shí)，運(yùn)用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）進(jìn)行Meta分析；有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）時(shí)，首先分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并對(duì)可能引起異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析；僅存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性、無(wú)臨床及方法學(xué)異質(zhì)性時(shí)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）進(jìn)行Meta分析；異質(zhì)性太大或異質(zhì)性來(lái)源不明時(shí)，采用描述性分析。采用Z檢驗(yàn)評(píng)估合并統(tǒng)計(jì)量的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以P＜0.05為多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.文獻(xiàn)特征：初檢各數(shù)據(jù)庫(kù)，檢出文獻(xiàn)143篇，RCT 24個(gè)，經(jīng)篩選后最終納入5篇文獻(xiàn)［6?10］和2個(gè)RCT［11?12］。納入的7個(gè)研究均為多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)種為英文，發(fā)表于2011至2015年間，兩項(xiàng)未發(fā)表的RCT分別于2013年和2015年完成。受試者1 365例，其中995例進(jìn)入試驗(yàn)組，370例進(jìn)入對(duì)照組，研究時(shí)間16周至17個(gè)月；研究地區(qū)包括美國(guó)、德國(guó)、法國(guó)、英國(guó)、波蘭、澳大利亞、瑞士、日本及韓國(guó)等15個(gè)國(guó)家。受試者年齡12～75歲，男365例（26.74%），女1 000例（73.26%），試驗(yàn)組給予皮下注射奧馬珠單抗，對(duì)照組皮下注射安慰劑。各試驗(yàn)組和對(duì)照組基線均衡性較好，具有可比性。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果：①隨機(jī)分配和隱蔽分組方法：兩項(xiàng)研究［6，11］采用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)生成隨機(jī)序列，在試驗(yàn)組與對(duì)照組間采用包裝、標(biāo)簽、外觀及給藥方案相同的試驗(yàn)藥品來(lái)實(shí)現(xiàn)隱蔽分組，判定為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；一項(xiàng)研究［12］僅提及隨機(jī)分配，未描述具體方法，試驗(yàn)組與對(duì)照組間采用包裝、標(biāo)簽、外觀及給藥方案相同的試驗(yàn)藥品，隨機(jī)分配判定為不清楚風(fēng)險(xiǎn)偏倚，隱蔽分組判定為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；一項(xiàng)研究［7］采用中央隨機(jī)分配交互式語(yǔ)音應(yīng)答系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)隨機(jī)分配和隱蔽分組，判定為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；三項(xiàng)研究［8?10］采用中央隨機(jī)分配交互式語(yǔ)音和網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)隨機(jī)分配和隱蔽分組，判定為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；②盲法的實(shí)施：七項(xiàng)研究均對(duì)受試者、實(shí)施研究的工作人員和結(jié)局評(píng)價(jià)者使用了可靠的盲法，判定為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；③結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：七項(xiàng)研究均報(bào)告了各組退出、失訪的受試者人數(shù)及原因，其中1項(xiàng)研究［12］的試驗(yàn)組與對(duì)照組缺失人數(shù)相當(dāng)，其余研究均采用了ITT或改良的ITT（mITT）處理退出和失訪者數(shù)據(jù)，均判定為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；④結(jié)局的選擇性報(bào)告：一項(xiàng)研究［6］未能獲取研究計(jì)劃書，且1個(gè)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所關(guān)注的重要結(jié)局指標(biāo)未報(bào)告，判定為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚；兩項(xiàng)研究［9?10］可獲取研究計(jì)劃書，所有結(jié)局指標(biāo)均按計(jì)劃書的制定予以報(bào)告，判定為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚。四項(xiàng)研究［7?8，11?12］雖未能獲取研究計(jì)劃書，但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所關(guān)注的重要結(jié)局指標(biāo)均有報(bào)告，判定為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；⑤其他偏倚：七項(xiàng)研究均由Novartis或Genetech公司資助，存在利益沖突，判定為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

表1 奧馬珠單抗治療慢性自發(fā)性蕁麻疹療效與安全性Meta分析納入研究的基本特征

3.奧馬珠單抗治療CSU療效的評(píng)價(jià)：七項(xiàng)研究均采用UAS7變化量、五項(xiàng)研究［7?11］采用1周ISS變化量作為主要結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)奧馬珠單抗的治療效果。五項(xiàng)研究［7?11］采用1周風(fēng)團(tuán)數(shù)量評(píng)分變化量和主要癥狀完全控制率、六項(xiàng)研究［6，8?11］采用DLQI變化量作為次要結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)奧馬珠單抗的療效。

奧馬珠單抗在改善 UAS7［MD=8.45，95%CI（7.05，9.84）］、1周ISS［MD=3.52，95%CI（2.84，4.21）］、1周風(fēng)團(tuán)數(shù)量［MD=4.66，95%CI（3.84，5.48）］、主要癥狀完全控制率［RR=4.93，95%CI（3.13，7.77）］、DLQI［MD=2.89，95%CI（2.09，3.68）］方面均優(yōu)于安慰劑（Z值分別為11.86、10.05、11.13、6.87、7.10，P＜ 0.01）。根據(jù)用藥劑量分成75、150、300、600 mg劑量組進(jìn)行亞組分析，在改善UAS7方面，各劑量奧馬珠單抗均優(yōu)于安慰劑（Z值分別為3.16、5.67、13.03、2.48，均P＜0.01），其中150、300 mg奧馬珠單抗明顯優(yōu)于安慰劑。在1周ISS方面，75、150、300 mg奧馬珠單抗均優(yōu)于安慰劑（Z值分別為2.27、5.31、11.68，P＜ 0.05），其中150、300 mg奧馬珠單抗明顯優(yōu)于安慰劑，尚不能認(rèn)為600 mg奧馬珠單抗優(yōu)于安慰劑（Z=1.80，P＞0.05）。在1周風(fēng)團(tuán)數(shù)量評(píng)分方面，各劑量奧馬珠單抗均優(yōu)于安慰劑（Z值分別為3.11、5.43、12.51、2.68，均P＜ 0.05），其中150、300 mg奧馬珠單抗明顯優(yōu)于安慰劑。在主要癥狀完全控制率方面，75、150、300 mg奧馬珠單抗均優(yōu)于安慰劑（Z值分別為2.06、3.82、8.06，P＜ 0.05），其中300 mg奧馬珠單抗明顯優(yōu)于安慰劑，尚不能認(rèn)為600 mg奧馬珠單抗優(yōu)于安慰劑（Z=1.82，P＞0.05）。在DLQI方面，150 mg與300 mg奧馬珠單抗均優(yōu)于安慰劑（Z值分別為3.67、9.25，P＜0.01），其中300 mg奧馬珠單抗明顯優(yōu)于安慰劑，尚不能認(rèn)為75 mg奧馬珠單抗優(yōu)于安慰劑（Z=0.68，P＞0.05）。

4.奧馬珠單抗治療CSU安全性評(píng)價(jià)：7項(xiàng)研究均觀察了用藥及隨訪期間嚴(yán)重不良事件和一般不良事件的發(fā)生情況。奧馬珠單抗的嚴(yán)重不良事件包括嚴(yán)重感染、蕁麻疹、血管性水腫和原位惡性黑素瘤等，最常見(jiàn)的不良事件為蕁麻疹、鼻咽炎和頭痛。不良事件發(fā)生率：奧馬珠單抗與安慰劑的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率［RR=1，95%CI（0.56，1.78）］、一般不良事件發(fā)生率［RR=1.10，95%CI（0.97，1.25）］相當(dāng)（Z值分別為0.01、1.47，均P＞0.05）；各劑量奧馬珠單抗與安慰劑相當(dāng)（均P＞0.05）。

三、討論

歐洲蕁麻疹指南建議，使用患者自評(píng)的UAS作為評(píng)估蕁麻疹患者病情嚴(yán)重程度和對(duì)治療應(yīng)答情況的最佳指標(biāo)［13］。瘙癢是對(duì)蕁麻疹患者影響最大的癥狀，ISS脫離了UAS成為一項(xiàng)重要的獨(dú)立評(píng)價(jià)指標(biāo)，其可信度較高［14］。DLQI被公認(rèn)為是評(píng)價(jià)蕁麻疹患者生活質(zhì)量最為實(shí)用且可靠的指標(biāo)［15］。風(fēng)團(tuán)數(shù)量評(píng)分在一定程度上可以反映蕁麻疹的活動(dòng)性，主要癥狀完全控制（UAS7=0）率反映的是獲得最佳治療效果的患者人數(shù)比例，但并不能反映所有患者的病情變化。

奧馬珠單抗的半衰期為26 d，因此在給予1次足夠治療劑量的奧馬珠單抗后，給藥間隔可延長(zhǎng)至1個(gè)月。多個(gè)研究表明［8?10］，劑量在75 ～ 300 mg/月的奧馬珠單抗改善瘙癢的起效時(shí)間在1～3周，而安慰劑則在4周以上；奧馬珠單抗對(duì)環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素等藥物抵抗的CSU患者都有一定的療效，當(dāng)其作為CSU的輔助治療時(shí)，患者對(duì)抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素或環(huán)孢素等其他藥物的需求量逐漸減少，部分甚至可完全停用［16］。最近在亞洲國(guó)家開(kāi)展的一項(xiàng)RCT［11］系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，奧馬珠單抗在亞洲人群中亦有相同的療效及安全性。通過(guò)本研究的進(jìn)一步分析我們認(rèn)為，奧馬珠單抗治療CSU有效，并且使用150 mg或300 mg治療CSU，對(duì)改善、控制患者癥狀及生活質(zhì)量均有效；75 mg治療效果弱，而根據(jù)目前的結(jié)果尚不能認(rèn)為600 mg能有效治療CSU；300 mg與150 mg奧馬珠單抗相比，在主要癥狀完全控制率和改善DLQI方面更有優(yōu)勢(shì)。

奧馬珠單抗治療哮喘的研究證實(shí)［17］，其不良反應(yīng)少，癥狀輕微，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有注射部位的水腫性紅斑、疼痛和瘙癢、蕁麻疹、頭痛等，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是致命性的過(guò)敏反應(yīng)，腫瘤在使用奧馬珠單抗治療中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。本研究報(bào)告的一般不良反應(yīng)情況與哮喘研究相似，但不管是嚴(yán)重不良事件還是一般不良事件，劑量在75～600 mg之間時(shí)，患者對(duì)各個(gè)劑量的耐受性較好，安全性較好。與其他生物制劑相似，奧馬珠單抗除了通過(guò)拮抗IgE抗體發(fā)揮作用以外，還可能存在其他引起免疫功能改變的途徑［18］，導(dǎo)致嚴(yán)重感染、腫瘤和其他未知不良反應(yīng)的發(fā)生，因此需要更多及更長(zhǎng)時(shí)間的研究來(lái)證實(shí)。

本文納入的7項(xiàng)研究均為多心中RCT，根據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果判斷均屬于質(zhì)量較高的研究，但需要注意的是所有的研究均由廠家提供贊助完成，可能存在藥物療效的陽(yáng)性偏倚及不良反應(yīng)的陰性偏倚，即夸大藥物的治療效果，削弱其不良反應(yīng)發(fā)生情況。另外，納入的7項(xiàng)RCT各自的入選及排除標(biāo)準(zhǔn)、治療方案、療效觀察時(shí)間和隨訪時(shí)間不完全相同，以上可能存在的各種偏倚會(huì)對(duì)本Meta分析所得到的結(jié)論產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，奧馬珠單抗可改善CSU患者的臨床癥狀及生活質(zhì)量，在改善UAS、ISS、風(fēng)團(tuán)數(shù)量評(píng)分、DLQI和控制主要癥狀方面均有效；奧馬珠單抗治療CSU有較高的安全性；皮下注射150 mg/月或300 mg/月奧馬珠單抗改善CSU患者臨床癥狀及生活質(zhì)量的效果最佳。

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