VGCC抗體在帶狀皰疹中的臨床意義研究

傅 佳，許 飏，歐冊華

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院：1疼痛科；2皮膚科，四川瀘州 646000）

帶狀皰疹（herpes zoster,HZ）是在初次水痘帶狀皰疹病毒感染后發(fā)生的急性皮膚病。病毒在背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)保持靜止狀態(tài)，在機體免疫力低下時，潛伏的病毒可以再激活，并沿著感覺神經(jīng)的走行，向感覺神經(jīng)節(jié)支配的相應(yīng)皮區(qū)擴散，在相應(yīng)的神經(jīng)節(jié)支配區(qū)域發(fā)生帶狀皰疹，其特點為成簇的水泡和嚴重的疼痛，稱為帶狀皰疹性神經(jīng)痛[1-2]。帶狀皰疹后神經(jīng)痛（post herpetic neuralgia,PHN）是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥，是指帶狀皰疹皮損痊愈后，在皮損部位出現(xiàn)的持續(xù)性疼痛，包括持續(xù)性燒灼痛、針刺樣疼痛和異常性疼痛等[3-4]。年齡大于60歲的老人當中大約1%會發(fā)生帶狀皰疹，且發(fā)病率隨著年齡增加而增加，隨著人口老齡化的加劇和社會心理壓力的加大，帶狀皰疹的發(fā)病率不斷攀升。帶狀皰疹患者當中大約近20%的患者在皮疹消退后依然發(fā)生PHN，其屬于一種特殊的神經(jīng)病理性痛，發(fā)病機理復(fù)雜，病人長期遭受疼痛的折磨，且對患者及家庭成員的生活質(zhì)量也產(chǎn)生嚴重影響。在臨床上，盡管治療PHN的方法很多，治療效果均不如意，目前還沒一種行之有效的方法對其進行預(yù)防和治療[5-7]。因此，對其危險因素研究日益受到重視。

電壓門控鈣通道(voltage-gated calcium channel，VGCC)在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動、細胞內(nèi)信號通路和基因表達等生理功能中發(fā)揮重要作用。一些病理狀況，包括神經(jīng)損傷，可能導(dǎo)致VGCC及其亞單位的功能失調(diào)，從而導(dǎo)致疼痛等疾病的發(fā)展[8]。近年來，離子通道在疼痛中的作用已被廣泛報道，其中鈣離子通道參與傷害性信息的傳遞在臨床上已得到普遍認可[9]。阻斷鈣通道可減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放從而達到鎮(zhèn)痛作用已在多個實驗中得到證實[10-12]。已有研究發(fā)現(xiàn)在周圍神經(jīng)疾病患者的血清中可以檢測出鈣離子通道抗體，并與疾病程度有一定相關(guān)性[13]。但目前外周血中VGCC抗體在HZ和PHN發(fā)生發(fā)展過程中的確切作用目前還不清楚。本研究通過對HZ患者治療前、后進行疼痛評分、分級，檢測外周血中VGCC抗體含量，為臨床更好的治療HZ以及預(yù)防PHN的發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年4月至2017年5月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科及疼痛科住院的帶狀皰疹患者50例，男女不限。正常對照組選取我院體檢中心健康的自愿者20例，男女不限。納入標準：①具有典型的臨床癥狀及體征，符合帶狀皰疹診斷標準[14]。②無高血壓、糖尿病及其他引起疼痛的疾病。③認知功能完整，無精神病史及精神病家族史。④同意接受采血及各種問卷調(diào)查。⑤所有患者入院前未經(jīng)任何治療。⑥帶狀皰疹發(fā)生部位以胸腹背部為主，皮損程度為中度。排除標準：合并有疼痛性疾病、惡性腫瘤、免疫性疾病（HIV(+)等），既往有精神病史和精神病家族史，以及住院時間未滿10 d、住院期間內(nèi)發(fā)生其他重大事件（如過敏性休克、心跳驟停、嚴重感染等）、未完成隨訪、妊娠、哺乳等患者。

1.2 疼痛評估

采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）對患者入院當日的疼痛程度進行評估。由醫(yī)師向患者說明VAS評分細則，由患者根據(jù)疼痛程度自行評分，0表示無痛，10表示劇痛，中間部分表示不同程度的疼痛。疼痛程度判斷標準:：0～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～10為重度疼痛。

1.3 標本采集與處理

用含EDTA的一次性采血管無菌采集帶狀皰疹患者和健康獻血者入院第一天、治療10～14 d后的外周肘靜脈血5 mL，分離血清，置于-80℃低溫冰箱待檢。采用人鈣離子通道抗體酶聯(lián)免疫分析試劑盒（北京誠林生物科技有限公司）檢測鈣離子通道抗體，具體操作按說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析，定量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗、單因素方差分析，P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

50例急性期帶狀皰疹痛患者，男27例，女23例，平均年齡（49.21±5.93）歲，健康自愿者20例，男11例，女 9例，平均年齡（47.58±4.92）歲，兩組年齡、性別差異無顯著性。50例患者均完成了隨訪，VAS評分：輕度疼痛患者9例，中度疼痛患者21例，重度疼痛患者20例。其中有9例發(fā)生了PHN，發(fā)生率為18%。

2.1 HZ患者治療前、治療后及正常組血清中VGCC抗體含量比較

治療前血清中VGCC抗體含量低于治療后及正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療后血清中VGCC抗體含量仍低于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜ 0.05)(見表1)。

表1 治療前后及正常組VGCC抗體含量(x±s)

2.2 HZ患者發(fā)生PHN與未發(fā)生PHN患者治療前及治療后VAS評分、VGCC抗體含量比較

分析結(jié)果顯示治療前發(fā)生PHN者VAS較未發(fā)生PHN者高，VGCC抗體較未發(fā)生PHN者低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療后發(fā)生PHN者VGCC抗體較未發(fā)生PHN者低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)（見表2）。

表2 發(fā)生PHN與未發(fā)生PHN患者治療前后VAS評分與VGCC抗體含量

2.3 HZ患者不同疼痛程度時血清中VGCC抗體含量比較

分析結(jié)果顯示：輕度疼痛與中度疼痛患者之間血清中VGCC抗體含量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；中度疼痛與重度疼痛患者之間血清中VGCC抗體含量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；輕度疼痛與重度疼痛患者之間血清中VGCC抗體含量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表3）。

表3 不同疼痛程度VGCC抗體含量（x±s）

3 討 論

HZ是由潛伏在脊神經(jīng)后根或三叉神經(jīng)節(jié)的VZV重新復(fù)制、激活引起的常見皮膚病，可發(fā)生在任何曾感染VZV的患者，老年、使用激素、化療以及艾滋病毒感染等更易引發(fā)HZ[15]。HZ最常見的并發(fā)癥是PHN，使患者長期遭受疼痛的折磨，甚至部分病例還可引起嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如腦炎、脊髓炎等，甚至死亡[16，-17]。

VGCC抗體即P/Q型電壓門控鈣離子通道抗體，屬于IgG抗體，主要作用于P/Q型鈣離子通道，在大腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達，對調(diào)節(jié)神經(jīng)性疼痛很重要，受累組織主要是外周神經(jīng)[17]。在坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型中，神經(jīng)損傷引起DRG神經(jīng)元內(nèi)CaV2.2表達上調(diào)，導(dǎo)致機械性痛覺過敏[11]。治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物如加巴噴丁膠囊一直被認為是治療HZ的一線藥物，其主要作用機制是通過阻斷鈣離子通道從而阻斷信息傳遞，抑制谷氨酸釋放，最終阻斷神經(jīng)病理性疼痛的傳遞[14，19]，這也從側(cè)面證實了鈣離子通道在HZ中的作用。

近幾年P(guān)/Q型鈣離子通道在疼痛中的研究中取得了較大進展[20-21]，但由于直接檢測離子通道的方法操作復(fù)雜、有創(chuàng)、技術(shù)設(shè)備要求高等缺點，臨床上直接檢測離子通道表達情況存在困難。因此，本實驗通過檢測血清VGCC抗體含量來推測鈣離子通道在HZ中的表達情況。

最近有文獻報道在大鼠部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型中，神經(jīng)受損后DRG神經(jīng)元內(nèi)，N型鈣離子通道電流表達增加，同時P/Q型鈣離子通道電流表達下調(diào)，P/Q型鈣離子通道電流在DRG神經(jīng)元內(nèi)整體減少[22]。本實驗對HZ患者血清VGCC抗體檢測結(jié)果顯示治療前血清中VGCC抗體含量較低，經(jīng)過治療后VGCC抗體含量升高，提示可能在HZ患者DRG神經(jīng)元內(nèi)也存在相同的現(xiàn)象，P/Q型鈣離子通道表達下降，體內(nèi)產(chǎn)生抑制P/Q型鈣離子通道的VGCC抗體減少，HZ患者的疼痛可能主要是由N型鈣離子通道電流增加所致，這也解釋了為什么加巴噴丁膠囊治療HZ疼痛可以取得較好的效果。

Marinelli等在大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓榨損傷模型（CCI）中研究發(fā)現(xiàn) CaV2.1α1（P/Q型鈣離子通道亞基）缺失早期雖可降低CCI誘發(fā)的疼痛，但后期觀察發(fā)現(xiàn)實驗大鼠受損神經(jīng)的恢復(fù)延遲，并且導(dǎo)致肌肉力量降低，推測P/Q型鈣離子通道對受損神經(jīng)的恢復(fù)具有重要作用[23]。本研究發(fā)現(xiàn)HZ患者（50例）中發(fā)生PHN者（9例）治療前及治療后血清中的VGCC抗體含量較未發(fā)生PHN者（41例）低，因此，推測P/Q型鈣離子通道表達下調(diào)可能在PHN的形成過程中發(fā)揮重要作用。

4 結(jié)論

HZ患者發(fā)生PHN與未發(fā)生PHN患者治療前VAS評分分析結(jié)果顯示發(fā)生PHN者治療前VAS較未發(fā)生PHN者高，所以推測治療前VAS評分越高越容易發(fā)生PHN。對HZ患者進行疼痛分級顯示，中重度疼痛患者血清中VGCC抗體的濃度明顯低于輕度疼痛，且血清VGCC抗體濃度的變化隨疼痛程度的變化而變化，表明血清VGCC抗體濃度與患者的疼痛程度成負相關(guān)，推測VGCC抗體的降低可能是引起帶狀皰疹患者疼痛的重要介質(zhì)。所以急性期VGCC抗體含量的檢測以及疼痛程度的評定對預(yù)測PHN的發(fā)生可能具有一定價值。

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