心肌肥厚性疾病的心肌環(huán)周應(yīng)變與左心室功能的相關(guān)性

王姿，馮澤豪，武睿，吳連明，卜軍，姜萌*

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射科，上海 200127；

左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）檢測是目前評(píng)估左心室收縮功能的主要指標(biāo)，通過心臟彩色超聲和心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）測定并廣泛應(yīng)用于臨床且是臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和決策的重要組分。然而，左心室心功能指標(biāo)僅可反映以整體心肌運(yùn)動(dòng)形式所產(chǎn)生的左心室射血功能，并不能很好地體現(xiàn)出局部心肌的運(yùn)動(dòng)及早期發(fā)現(xiàn)心臟損害[1]。研究表明，通過檢測心肌應(yīng)變來驗(yàn)證心肌的形變運(yùn)動(dòng)，可作為另外一種定量檢測左心室收縮功能的技術(shù)手段[2]。在肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）的早期，左心室心功能可代償性地維持在正?；蛏愿咚?，且在左心室功能出現(xiàn)受損之前心肌形變已發(fā)生異常改變[3-4]。本研究擬通過CMR不同心肌特征追蹤技術(shù)，觀察高血壓心肌肥厚（hypertensive myocardial hypertrophy，HMH）和HCM 患者的心肌環(huán)周應(yīng)變，進(jìn)一步分析分層心肌環(huán)周應(yīng)變與LVEF之間的相關(guān)性，觀察在心肌纖維化基礎(chǔ)上不同心肌病變的表現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 以前瞻性研究方法收集2015年12月－2017年6月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院檢查的HCM及HMH患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HCM 組：均符合美國心臟協(xié)會(huì)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，①經(jīng)基因檢測確診為病理性基因突變者；②左心室肥厚：最大舒張末期室壁厚度＞15 mm，無高血壓等可造成心肌肥厚的因素及其他系統(tǒng)性疾病，或伴有靜息狀態(tài)下左心室流出道梗阻者；或最大舒張末期室壁厚度＞11 mm同時(shí)有HCM家族史、或猝死史、或基因突變、或伴有左心室流出道梗阻；特殊節(jié)段室壁肥厚者。（2）HMH組：①合并長期高血壓病史[收縮壓≥150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mmHg]超過5年者；②超聲心動(dòng)圖檢查存在左心室肥厚，最大舒張末期室壁厚度＞11 mm，排除其他心源性或系統(tǒng)性疾??；③左心室心肌質(zhì)量指數(shù)＞61 g/m2（女性），或81 g/m2（男性）[6]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲或＞80歲；②合并冠心??；③紐約心功能分級(jí)IV級(jí)；④合并瓣膜性心臟?。虎荽嬖谛呐K MRI檢查禁忌證；⑥其他系統(tǒng)性疾病或浸潤性心肌??；⑦既往室間隔消融史或肥厚心肌切除術(shù)史。

本研究已通過仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)為NCT03271385）。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Philips 3T MR儀進(jìn)行心臟掃描，①受試者準(zhǔn)備：去除隨身攜帶物品及金屬類飾品，平躺于檢查床上，囑其平靜呼吸并在必要時(shí)進(jìn)行吸氣屏氣動(dòng)作，同時(shí)監(jiān)測心電圖和呼吸門控。②心臟定位：在常規(guī)冠狀位、矢狀位、軸位確定心臟位置。③心臟切面：常規(guī)以左心室長軸為軸雙平面法標(biāo)準(zhǔn)化切取短軸、2腔、3腔、4腔的心臟長軸切面。④心臟短軸電影序列采集：從心底到心尖以每層7 mm的厚度，3 mm間距結(jié)合心電及呼吸屏氣采集短軸電影序列。⑤心臟長軸電影序列采集：以短軸電影序列為基礎(chǔ)，結(jié)合左心房、主動(dòng)脈瓣口、心尖采集兩腔、三腔、四腔長軸電影序列。⑥釓對(duì)比劑延遲強(qiáng)化（late gadolinium enhancement，LGE）：采用心電門控屏氣相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)PSIR序列，于對(duì)比劑注射10 min后掃描，用于識(shí)別心肌纖維化。采集左心室短軸心底至心尖水平；如發(fā)現(xiàn)異常，需要對(duì)長軸切面相核對(duì)?；緟?shù)設(shè)置：視野300 mm×300 mm；呼氣末采集圖像，TE 1.5 ms，TR 3.0 ms，翻轉(zhuǎn)角45°；空間分辨率2.0 mm×2.0 mm×8 mm。

1.3 圖像后處理

1.3.1 心功能測定 使用Precession SAAS（Heart IT，美國）圖像后處理軟件進(jìn)行左心室心功能檢測。取患者CMR短軸電影序列，選取心動(dòng)周期中的收縮末期和舒張末期，使用后處理軟件中自帶畫筆等工具，在舒張末期勾勒出心肌內(nèi)膜和心肌外膜，手動(dòng)勾畫出心底至心尖各層舒張末期、收縮末期左心室內(nèi)外膜輪廓，肌小梁等血池內(nèi)結(jié)構(gòu)定義為血池容積，乳頭肌作為左心室心肌的一部分計(jì)入心肌質(zhì)量，通過Simpson法計(jì)算左心室各項(xiàng)指標(biāo)。心功能參數(shù)包括左心室心肌質(zhì)量（left ventricular mass，LVM）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室舒張末期容積（left ventricular endsystolic volume，LVESV）。

1.3.2 心肌應(yīng)變規(guī)律檢測 采取兩種原理不同的心肌特征追蹤技術(shù)（心肌體素追蹤法和心肌邊界追蹤法）對(duì)納入患者的CMR圖像進(jìn)行心肌應(yīng)變分析，在指定模塊中打開短軸及長軸電影序列，勾勒左心室內(nèi)、外膜，手動(dòng)調(diào)整心內(nèi)膜與心外膜邊界處的曲線，使其與室壁厚度保持一致，保證所勾勒曲線位于室壁心肌上，然后運(yùn)行程序，自動(dòng)計(jì)算左心室整體及節(jié)段性收縮期峰值應(yīng)變力，導(dǎo)出數(shù)值報(bào)告和圖像進(jìn)行后續(xù)分析。加拿大Circle Cardiovascular圖像軟件（CVI42 Version 5.5.6.1，Alberta）基于心肌體素運(yùn)動(dòng)的追蹤原理進(jìn)一步分為心肌內(nèi)外層；德國 Tomtec圖像系統(tǒng)（Version 1.1.2.36，2D CPA MR，Cardiac Performance Analysis）基于心肌邊界的追蹤原理進(jìn)一步分為心內(nèi)膜下與心外膜下心肌。心肌應(yīng)變力檢測主要指標(biāo)為徑向應(yīng)變、縱向應(yīng)變和環(huán)周應(yīng)變。

1.3.3 對(duì)比劑延遲強(qiáng)化（late gadolinium enhancement，LGE）分析：至少2名醫(yī)師采用盲法分別根據(jù)各層心肌上延遲強(qiáng)化的有無判斷LGE（+）、LGE（-）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0和GraphPad Prism 6.0軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用成組資料t檢驗(yàn)。分類變量采用χ2檢驗(yàn)。兩正態(tài)分布連續(xù)變量的相關(guān)性采用線性相關(guān)分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 共納入左心室肥厚性心肌病患者133例，其中HCM 93例，年齡（55±15）歲，男61例；HMH 40例，年齡（56±13）歲，男26例。兩組患者年齡和性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但兩組患者服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑及利尿劑的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05、P＜0.001），見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 左心室心功能指標(biāo) HMH與HCM的LVM、LVM/體表面積（BSA）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。HCM組LVEF高于HMH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（76±10）%比（65±12）%，P＜0.01]。兩組 LVESV和 LVEDV差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者行心臟MRI檢查的左心室心功能指標(biāo)比較（ ±s）

表2 兩組患者行心臟MRI檢查的左心室心功能指標(biāo)比較（ ±s）

注：HHD：高血壓性心臟?。籋CM：肥厚型心肌??；LVM：左心室質(zhì)量；BSA：體表面積；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；LVESV：左心室收縮末期容積；LVEDV：左心室舒張末期容積

分組例數(shù)LVM（g）LVM/BSA（g/m2）LVEF（%）LVESV（ml）LVESV/BSA（ml/m2）LVEDV（ml）LVEDV/BSA（ml/m2）HMH 組 40 201±100 105.82±40.48 65±12 56±47 29.11±19.65 148±73 78.18±28.87 HCM組93 212±75 117.65±39.35 76±10 30±14 16.67±7.99 114±28 62.90±13.15 t值 0.000 0.973 10.451 22.902 23.342 16.703 21.315 P值＞0.05＞0.05＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 心肌環(huán)周應(yīng)變與左心室心功能的相關(guān)性 HMH組患者心肌內(nèi)層、外層、心內(nèi)膜下及心外膜下，心肌環(huán)周應(yīng)變均有一致性表現(xiàn)，心肌環(huán)周應(yīng)變值的降低伴隨著LVEF降低（內(nèi)層心肌：r=-0.879，外層心?。簉=-0.839，心內(nèi)膜下心?。簉=-0.827，心外膜下心?。簉=-0.673；P均＜0.001）。對(duì)于HCM組患者，可見心內(nèi)膜下心肌環(huán)周應(yīng)變與LVEF的相關(guān)性明顯高于心肌分層分析中的心肌應(yīng)變值（心內(nèi)膜下心肌：r=-0.611；心外膜下心肌：r=-0.326；內(nèi)層心?。簉=-0.510；外層心肌：r=-0.421；P均＜0.001）。在心肌分層分析中發(fā)現(xiàn)，兩組患者的心內(nèi)膜下心肌應(yīng)變與LVEF的相關(guān)性高于其心外膜下心?。粌?nèi)層心肌應(yīng)變與LVEF的相關(guān)性高于其外層心肌。

2.4 LGE基礎(chǔ)上的左心室收縮功能 在HMH中，LVEF及各個(gè)環(huán)周應(yīng)變指標(biāo)在LGE（+）和LGE（-）患者中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而在HCM組患者中，LGE（-）患者的LVEF、整體環(huán)周應(yīng)變、分層環(huán)周應(yīng)變均高于LGE（+）患者（P均＜0.05），見表3。

表3 依據(jù)LGE圖像分析兩組心肌病患者LVEF及心肌CS情況（ ±s）

表3 依據(jù)LGE圖像分析兩組心肌病患者LVEF及心肌CS情況（ ±s）

注：LGE：釓對(duì)比劑延遲強(qiáng)化；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；CS：環(huán)周應(yīng)變；HMH：高血壓心肌肥厚；HCM：肥厚型心肌病

項(xiàng)目HMH組HCM組LGE (+)(n=16)LGE (-)(n=24)t值P值LGE (+)(n=69)LGE(-)(n=24)t值P值LVEF（%）62.28±10.41 66.12±12.39 0.284＞0.05 69.84±11.86 78.00±6.08 4.672 0.027整體心肌CS -15.08±3.88-16.30±4.56 0.159＞0.05-14.15±4.00-20.42±4.07 0.279＜0.001內(nèi)層心肌CS -21.80±3.98-21.14±4.53 0.28＞0.05-20.34±3.74-27.31±1.79 4.192＜0.001外層心肌CS -14.14±2.39-13.97±3.25 0.73＞0.05-12.06±3.18-17.74±1.71 4.571＜0.001心內(nèi)膜下心肌CS -31.85±3.65-30.90±6.57 1.535＞0.05-33.88±4.87-42.44±3.63 0.497＜0.001心外膜下心肌CS -9.95±1.42-10.30±2.66 3.721＞0.05-11.19±2.42-14.04±2.93 0.622 0.003

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與HMH患者相比，同等水平心肌質(zhì)量的 HCM 患者具有高動(dòng)力水平的心肌收縮力；在HCM中，心內(nèi)膜下心肌環(huán)周應(yīng)變與LVEF相關(guān)性較強(qiáng)；與LGE（-）亞組相比，LGE（+）HCM患者的LVEF及環(huán)周應(yīng)變更低，這種現(xiàn)象在HMH中并不顯著。

心臟功能的評(píng)價(jià)是心血管疾病診治過程中的重要環(huán)節(jié)，在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的評(píng)估中均具有非常重要的指導(dǎo)價(jià)值。LVEF作為評(píng)價(jià)收縮功能最重要的指標(biāo)被廣泛應(yīng)用，然而越來越多的研究指出心臟疾病早期表現(xiàn)常為心肌形變受損而非整體功能障礙，因此，通過評(píng)價(jià)心肌的形變功能能夠更真實(shí)地反映心臟功能受損情況。心肌形變包括徑向增厚、縱向縮短、及圓周旋轉(zhuǎn)，可以使心室腔變短、變窄或加長、加寬，以及引起心室肌扭轉(zhuǎn)，從而保證了心臟最有效的收縮射血功能。

心肌應(yīng)變是評(píng)價(jià)心肌運(yùn)動(dòng)及功能的一種定量測量參數(shù)，它不同于室壁厚度、運(yùn)動(dòng)幅度以及心肌收縮增厚率等視覺測試指標(biāo)[7-9]。心肌組織特征追蹤技術(shù)是一種可用來定量分析心肌運(yùn)動(dòng)形變的工具，可更加敏感地檢測心肌運(yùn)動(dòng)障礙[10-11]。因此，在左心室收縮功能發(fā)生異常改變之前，早期鑒別出心臟疾病節(jié)段性室壁心肌運(yùn)動(dòng)異常和心腔變形異常者[12]，有利于盡早開始抑制心肌重構(gòu)治療、減低心肌氧耗、降低猝死風(fēng)險(xiǎn)。

本課題組前期研究結(jié)果顯示，HMH患者的左心室心肌應(yīng)變與正常人群相比呈現(xiàn)一致性降低的規(guī)律，這可能與HMH的病理生理學(xué)改變密切相關(guān)。HMH主要由于心室后負(fù)荷壓力增大，引起心肌全層動(dòng)脈血管壁均勻纖維化增厚，因此，本研究結(jié)果顯示內(nèi)層、外層、心內(nèi)膜下、心外膜下各層心肌環(huán)周應(yīng)變均可一致性改變，并與心肌收縮力呈高度相關(guān)性。由于維持LVEF的主要部位是心內(nèi)膜，心內(nèi)膜應(yīng)變降低則直接導(dǎo)致LVEF的降低。

本研究表明，HCM 患者在病程早期呈現(xiàn)心功能代償性增高的表現(xiàn)，與前期報(bào)道一致[6]，并且觀察到的心肌分層應(yīng)變略有不同。心肌分層應(yīng)變成像技術(shù)有助于了解HCM患者在維持代償性高水平心肌收縮力的內(nèi)在機(jī)制。HCM患者心內(nèi)膜下環(huán)周應(yīng)變與LVEF具有較高的相關(guān)性（r=-0.611），這種相關(guān)性高于心外膜下、心肌外層或內(nèi)層應(yīng)變與LVEF的關(guān)聯(lián)，與在HMH中的觀察結(jié)果不一致，推測這可能是由于HCM的心肌病變?yōu)樾?dòng)脈先天性病變，這類小血管病變的部位可分布于心肌全層，但主要以心肌中、外層為主[13]，而內(nèi)層尤其是內(nèi)膜的心肌受累往往不太嚴(yán)重，心內(nèi)膜下心肌運(yùn)動(dòng)代償性增強(qiáng)有可能成為HCM患者維持正常甚至高動(dòng)力性心肌收縮力的重要因素。室壁應(yīng)力越大，心肌的形變能力越強(qiáng)，增強(qiáng)的心肌應(yīng)變力能夠更有效地維持LVEF。國外研究顯示，在有或無心肌中層纖維化的患者中，整體環(huán)周應(yīng)變與左心室射血分?jǐn)?shù)的相關(guān)性明顯高于整體徑向應(yīng)變和整體縱向應(yīng)變（r=0.70）[14]，因此環(huán)周應(yīng)變的改變對(duì)維持心肌整體收縮功能的影響更大[15-17]。Maciver等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在HCM患者中，環(huán)周應(yīng)變所維持的心肌收縮力可達(dá)到縱向應(yīng)變收縮力的2倍。Okada等[19]發(fā)現(xiàn)在HCM患者中，當(dāng)左心室心肌分為3層時(shí)，內(nèi)層心肌在環(huán)周方向上的短縮運(yùn)動(dòng)維持 LVEF在正常水平。因此在較大程度上表明，心內(nèi)膜下心肌環(huán)周應(yīng)變的改變有可能是維持 HCM 心肌收縮力呈現(xiàn)高水平的主要?jiǎng)恿ΑＪ冶趹?yīng)力評(píng)價(jià)可作為一種評(píng)價(jià)心臟功能的指標(biāo)，可能作為早期靶點(diǎn)預(yù)測 HCM 患者的臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后評(píng)估。

結(jié)合LGE分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LGE對(duì)LVEF及應(yīng)變的影響在不同病因肥厚的心肌病中不同。HCM 中心肌“瘢痕”有或無，顯著影響LVEF及應(yīng)變，有“瘢痕”的心臟功能更低下。但這種局限性瘢痕在 HMH中較難見到，取而代之的往往是輕度彌漫性纖維化增生，因此LGE（+）往往發(fā)生率低且輕微，對(duì)心肌運(yùn)動(dòng)及功能的影響十分有限，并未造成LVEF及環(huán)周應(yīng)變?cè)贚GE（+）和（-）患者的差異。這為本研究觀察到的功能學(xué)改變提供了類組織學(xué)依據(jù)。

本研究的局限性在于僅對(duì)左心室心肌環(huán)周應(yīng)變進(jìn)行了參數(shù)比較，應(yīng)該增加應(yīng)變率、位移大小以及運(yùn)動(dòng)達(dá)峰速度等更多可綜合評(píng)價(jià)心肌形變能力的參數(shù)指標(biāo)；無 LGE定量分析，這主要是考慮非缺血性心臟病的LGE定量軟件測定的可重復(fù)性尚不成熟。

本研究表明，對(duì)于心功能正?；虺尸F(xiàn)高動(dòng)力水平的HCM患者，心內(nèi)膜下心肌環(huán)周應(yīng)變可有效維持左心室收縮功能。心肌應(yīng)變不僅能夠早期檢測出心肌運(yùn)動(dòng)的異常，而且有助于深入了解其關(guān)聯(lián)心功能的病理生理學(xué)機(jī)制，對(duì)于臨床治療及指導(dǎo)用藥、改善患者的生活方式等具有一定的價(jià)值。

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