以下腰痛為突出表現(xiàn)的腫瘤相關(guān)性低磷軟骨病骶髂關(guān)節(jié)MRI分析

隋娜，孫飛，王一雯，張潔，王秀茹，金京玉，趙征，張江林，朱劍，黃烽

解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科，北京 100853；

腫瘤相關(guān)性低磷軟骨病（tumor-induced osteomalacia，TIO）是一種由于致病性腫瘤分泌纖維生長因子-23抑制近段腎小管對磷的重吸收，導(dǎo)致磷的排出顯著增加，從而引起獲得性低磷軟骨病[1-4]。TIO臨床上可表現(xiàn)為下背痛及外周關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，且常出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)異常影像學(xué)表現(xiàn)，易被誤診為中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axial spondyloarthritis，aSpA）。炎性下腰痛是aSpA的典型臨床表現(xiàn)[5-6]，突出表現(xiàn)為緩慢起病的下腰痛，常伴有晨僵，活動(dòng)可減輕而休息不能緩解。及時(shí)發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎是早期診斷aSpA的關(guān)鍵。MRI能顯示骨髓水腫、骨侵蝕等早期骶髂關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，對aSpA患者骶髂關(guān)節(jié)炎的診斷價(jià)值日益體現(xiàn)[7-8]，但其對早期骶髂關(guān)節(jié)炎的診斷特異性不高[9]，部分疾病也可在MRI上表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)損傷而誤診為 aSpA，包括腫瘤、各種感染、代謝性骨病等。本研究總結(jié)11例因下腰痛而誤診為aSpA的TIO患者的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)，以提高對TIO的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2002年3月－2016年1月于解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科就診的因下腰痛而誤診為aSpA的11例患者，所有病例均經(jīng)詳細(xì)的病史采集、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查后確診為 TIO。其中男6例，女5例；年齡19～36歲，中位年齡25歲。病程 0.17～5年，平均 1.7年。均有持續(xù)性下背痛病史，4例有晨僵表現(xiàn)（其中1例晨僵時(shí)間超過30 min），4例外周關(guān)節(jié)疼痛，2例足跟附著點(diǎn)壓痛，1例有aSpA家族史。1例身高縮短15 cm，3例骨折。所有患者接受非甾體抗炎藥物治療效果不佳。

選擇同期性別及年齡匹配的 33例診斷為 aSpA的患者，其中男18例，女15例；年齡20～35歲，中位年齡25歲。

收集11例TIO患者的血尿電解質(zhì)、骨代謝指標(biāo)、關(guān)節(jié)影像、骨掃描、奧曲肽顯像等資料，總結(jié)接受手術(shù)治療的患者的腫瘤特點(diǎn)（部位、大小及病理）及隨訪結(jié)果（包括癥狀的緩解程度及術(shù)后隨訪期間血磷的變化）。比較兩組患者的骶髂關(guān)節(jié)MRI檢查結(jié)果。

1.2 影像學(xué)檢查

1.2.1 骶髂關(guān)節(jié)的X線、CT及MRI檢查 TIO患者中，8例行骨盆X線檢查，7例行骶髂關(guān)節(jié)CT檢查，所有患者均行骶髂關(guān)節(jié)MRI檢查，所選序列包括T1加權(quán)像、T2壓脂像、短時(shí)反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列。由2名經(jīng)過專門培訓(xùn)的醫(yī)師對圖像進(jìn)行獨(dú)立分析，出現(xiàn)分歧時(shí)協(xié)商達(dá)成一致。骨盆X線根據(jù)1984年強(qiáng)直性脊柱炎紐約標(biāo)準(zhǔn)[10]分為5級：0級為正常；1級為可疑異常；2級為輕度異常，可見局限性侵蝕、硬化，但無關(guān)節(jié)間隙的改變；3級為中重度骶髂關(guān)節(jié)炎，伴有侵蝕、硬化、關(guān)節(jié)間隙增寬或狹窄、部分強(qiáng)直中的1項(xiàng)或以上改變；4級為完全性關(guān)節(jié)強(qiáng)直。骶髂關(guān)節(jié)CT根據(jù)Lee等[11]制訂的骶髂關(guān)節(jié)炎螺旋CT分級標(biāo)準(zhǔn)分為5級：0級為正常；1級為局限性骨侵蝕僅見于單個(gè)層面，不伴關(guān)節(jié)間隙改變；2級為骨侵蝕見于＜25%的層面，不伴關(guān)節(jié)間隙改變；3級為骨侵蝕見于≥25%的層面，伴有關(guān)節(jié)間隙改變和（或）部分強(qiáng)直；4級為完全強(qiáng)直。根據(jù)柏林aSpA骶髂關(guān)節(jié)MRI評分系統(tǒng)，將骶髂關(guān)節(jié)單側(cè)分為4個(gè)象限，每個(gè)象限分別進(jìn)行骨髓水腫和骨侵蝕評分（圖1）。骨髓水腫和骨侵蝕評分均符合國際脊柱關(guān)節(jié)炎評估協(xié)會(huì)（ASAS）aSpA中關(guān)于骨髓水腫和骨侵蝕的定義。骨髓水腫評分：0分為無骨髓水腫，1分為≤33%區(qū)域出現(xiàn)骨髓水腫，2分為34%～66%區(qū)域出現(xiàn)骨髓水腫，3分為＞66%區(qū)域出現(xiàn)骨髓水腫[12-14]。骨侵蝕評分：0分為正常關(guān)節(jié)面；1分為輕度骨侵蝕，即關(guān)節(jié)表面區(qū)可見1～2處骨侵蝕）；2分為中度骨侵蝕，即關(guān)節(jié)表面區(qū)域可見3～5處骨侵蝕；3分為重度骨侵蝕，即關(guān)節(jié)表面區(qū)域可見＞5處骨侵蝕[11-13]。其中骨侵蝕評分分為左、右骶髂關(guān)節(jié)面評分，而不是對每個(gè)象限單獨(dú)評分。此外，對骶骨和髂骨部分分別進(jìn)行評分。

圖1 MRI圖像評分分區(qū)。每側(cè)骶髂關(guān)節(jié)分為4個(gè)象限，對每側(cè)骶髂關(guān)節(jié)的骶、髂側(cè)部單獨(dú)評分

1.2.2 骨掃描 11例患者均行骨掃描。

1.2.3 奧曲肽顯像 11例患者均行99Tcm標(biāo)記的奧曲肽顯像（99Tcm-OCT）檢查。對99Tcm-OCT檢查陽性者進(jìn)一步行影像學(xué)檢查明確腫瘤部位。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 11例患者均有低磷血癥，血鈣正?；蛏缘?，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）均升高。炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）及血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）均在正常值范圍內(nèi)。所有患者人類白細(xì)胞抗原 B27（human leukocyte antigen，HLA-B27）均呈陰性。見表1。

表1 11例TIO患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.2 影像學(xué)檢查結(jié)果

2.2.1 骶髂關(guān)節(jié)X線、CT及MRI TIO患者可在X線（圖2）、CT（圖3）、MRI（圖4）上表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)病變。8例患者行骨盆X線檢查，1例1級，3例3級；7例患者行骶髂關(guān)節(jié)CT檢查，2例1級，1例2級，1例3級。所有TIO患者均行骶髂關(guān)節(jié)MRI檢查，其中8例可見骨髓水腫，6例可見骨侵蝕，3例未見明顯骶髂關(guān)節(jié)病變。TIO組骶骨部分骨髓水腫評分明顯高于 aSpA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；髂骨部分骨髓水腫評分明顯低于aSpA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組骶髂關(guān)節(jié)所有象限骨髓水腫、骨侵蝕的總評分及骶骨部分和髂骨部分的骨侵蝕評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

圖2 女，21歲，TIO。骶髂關(guān)節(jié)X線示左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)面模糊及局限性硬化（箭）

圖3 女，23歲，TIO。骶髂關(guān)節(jié)CT示骨侵蝕表現(xiàn)（箭）

圖4 男，23歲，TIO。骶髂關(guān)節(jié)MRI T1加權(quán)像（A）和T2壓脂像（B）顯示患者骶骨側(cè)骨髓水腫明顯

表2 aSpA患者與誤診為aSpA的TIO患者骶髂關(guān)節(jié)MRI表現(xiàn)比較[M（p25，p75），分]

2.2.2 骨掃描 11例TIO患者均存在骨代謝異常表現(xiàn)，骨掃描異常不僅存在于關(guān)節(jié)部位，在肋骨、長骨及其他軟組織均可見異常現(xiàn)象，典型病變?nèi)缋吖堑拇闃硬∽儯▓D5）。

2.2.3 奧曲肽顯像 11例患者行99Tcm-OCT檢查均有陽性發(fā)現(xiàn)，后經(jīng)X線、CT、MRI等明確為腫瘤。7例患者接受手術(shù)切除腫瘤治療，最終病理結(jié)果提示磷酸鹽尿性間葉腫瘤4例，骨纖維結(jié)構(gòu)不良1例，梭形細(xì)胞腫瘤1例，骨纖維異常增殖1例，見表3。

2.3 隨訪結(jié)果 7例接受手術(shù)治療的患者，術(shù)后隨訪12～90 d，中位時(shí)間19 d。至隨訪終點(diǎn)，7例患者癥狀均緩解，血磷均恢復(fù)至正常水平（圖6）。

圖5 男，23歲，TIO。骨掃描可見肋骨串珠樣改變

表3 7例手術(shù)治療的TIO患者的腫瘤特點(diǎn)

圖6 7例手術(shù)治療TIO患者術(shù)后血磷變化。隨訪結(jié)束時(shí)血磷均恢復(fù)至正常范圍內(nèi)（血磷正常參考值范圍0.89～1.60 mmol/L）

3 討論

慢性下腰痛是一種常見的臨床主訴，缺乏診斷特異性[15]。aSpA的典型臨床表現(xiàn)除炎性下腰痛外，臨床上常以骶髂關(guān)節(jié)的影像學(xué)改變作為其診斷依據(jù)。骶髂關(guān)節(jié)的 X線檢查可見侵蝕及硬化病變提示疾病的慢性化階段，對 aSpA的早期病變不敏感；骶髂關(guān)節(jié)CT檢查能夠更準(zhǔn)確地顯示上述病變，但在顯示早期炎癥病變方面仍有不足。近年來，MRI由于能顯示早期骶髂關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)而備受重視，2009年ASAS在aSpA分類標(biāo)準(zhǔn)中將骶髂關(guān)節(jié)MRI納入影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，成為分類標(biāo)準(zhǔn)中的重要因素[16]。脊柱關(guān)節(jié)炎評價(jià)國際協(xié)會(huì)/風(fēng)濕病臨床研究結(jié)局指標(biāo)（OMERACT）工作小組將活動(dòng)性炎癥病變定義為MRI下骶髂關(guān)節(jié)炎，即T1增強(qiáng)像或T2壓脂像上在軟骨下或關(guān)節(jié)周圍出現(xiàn)骨髓水腫或骨炎改變，每個(gè)掃描層面至少發(fā)現(xiàn)2個(gè)部位的骨髓水腫或1處骨髓水腫信號至少在2個(gè)連續(xù)層面上出現(xiàn)。然而隨后的對照研究顯示，機(jī)械性腰背痛患者和健康對照組中骨髓水腫陽性率亦高達(dá)30%，因此MRI顯示的骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫可否作為一個(gè)“金標(biāo)準(zhǔn)”來區(qū)分aSpA與健康對照組尚存在爭論[17-19]。

在 aSpA患者中采用 MRI檢查至少可以發(fā)現(xiàn)兩類病變，即活動(dòng)性病變和結(jié)構(gòu)性病變，其中骨髓水腫、滑膜炎、附著點(diǎn)炎等提示疾病活動(dòng)性病變，而脂肪浸潤、骨侵蝕、骨硬化和強(qiáng)直為結(jié)構(gòu)性損傷[20-21]。本組11例TIO患者中，8例MRI可見骨髓水腫表現(xiàn)，但是比較TIO與aSpA兩組患者的MRI骶髂關(guān)節(jié)影像學(xué)特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，TIO患者骨髓水腫集中于骶骨部分（P＜0.05），雙側(cè)對稱，遠(yuǎn)離關(guān)節(jié)面，而aSpA患者骨髓水腫則更多地集中于髂骨側(cè)（P＜0.05），其原因可能與骶髂關(guān)節(jié)的解剖及aSpA的病理基礎(chǔ)有關(guān)。骶髂關(guān)節(jié)不同于其他滑膜關(guān)節(jié)，其前下1/3為滑膜關(guān)節(jié)，后2/3為韌帶關(guān)節(jié)，滑膜部為真性關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)軟骨在骶骨側(cè)較厚，而髂骨側(cè)較薄。aSpA的病理改變開始于附著點(diǎn)及關(guān)節(jié)滑膜，隨著滑膜炎癥反應(yīng)增生、毛細(xì)血管增多和血管翳形成，產(chǎn)生并釋放各種炎癥介質(zhì)，繼而發(fā)生關(guān)節(jié)軟骨破壞及軟骨下骨質(zhì)受侵蝕，因而關(guān)節(jié)軟骨更薄的髂骨側(cè)更易出現(xiàn)受累。TIO則表現(xiàn)為相反的MRI特點(diǎn)，這是兩者骶髂關(guān)節(jié)MRI鑒別的重點(diǎn)。此外，本組患者中，6例TIO患者可見不同程度骨侵蝕，提示 MRI所示骨侵蝕改變也可見于骨代謝異常疾病。

TIO與aSpA的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也有許多不同。aSpA為慢性炎癥，活動(dòng)期往往ESR、CRP升高，而血磷、血鈣、ALP等反映骨代謝相關(guān)的指標(biāo)則大多正常。TIO為代謝性骨病，多有血磷降低、ALP升高的表現(xiàn)。本組11例TIO實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示炎癥指標(biāo)多正常，骨代謝指標(biāo)異常明顯，患者多有明顯低磷血癥及ALP升高。因此，對于炎癥指標(biāo)正常的疑似aSpA患者，應(yīng)及時(shí)完善骨代謝相關(guān)指標(biāo)的檢查，以減少誤診。

總之，在診治下腰痛患者時(shí)，應(yīng)注意骶髂關(guān)節(jié)MRI骨髓水腫是否集中于骶骨側(cè)及是否存在遠(yuǎn)離骶髂關(guān)節(jié)面的病變。如出現(xiàn)上述表現(xiàn)，應(yīng)全面評估病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查（尤其是骨代謝指標(biāo)）、影像學(xué)檢查及其對治療的反應(yīng)，避免將TIO誤診為aSpA。

[1] Kumar R, Folpe AL, Mullan BP. Tumor-induced osteomalacia. Transl Endocrinol Metab, 2015, 7(3): 1871.

[2] Hautmann AH, Hautmann MG, K?elbl O, et al. Tumorinduced osteomalacia: an up-to-date review. Curr Rheumatol Rep, 2015, 17(6): 1-6.

[3] Chong WH, Andreopoulou P, Chen CC, et al. Tumor localization and biochemical response to cure in tumorinduced osteomalacia. J Bone Miner Res, 2013, 28(6): 1386-1398.

[4] Kumar R. Tumor-induced osteomalacia and the regulation of phosphate homeostasis. Bone, 2000, 27(3): 333-338.

[5] Dougados M, Baeten D. Spondyloarthritis. Lancet, 2011,377(9783): 2127-2137.

[6] Garg N, van den Bosch F, Deodhar A. The concept of spondyloarthritis: where are we now? Best Pract Res Clin Rheumatol, 2014, 28(5): 663-672.

[7] Klauser A, Bollow M, Calin A, et al. Workshop report:clinical diagnosis and imaging of sacroiliitis, Innsbruck,Austria, October 9, 2003, J Rheumatol, 2004, 31(10): 2041-2047.

[8] 金明花, 馬湘喬, 胡冰. CT與MRI檢查強(qiáng)直性脊柱炎骶髂關(guān)節(jié)病變的臨床分析. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2016, 26(11):2089-2091.

[9] 王慶文, 曾慶馀, 肖征宇, 等. 磁共振成像對早期骶髂關(guān)節(jié)炎的診斷價(jià)值研究. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2006, 10(7):385-388.

[10] van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum,1984, 27(4): 361-368.

[11] Lee YH, Hong YS, Park W, et al. Value of multidetector computed tomography for the radiologic grading of sacroiliitis in ankylosing spondylitis. Rheumatol Int, 2013,33(4): 1005-1011.

[12] Althoff CE, Sieper J, Song IH, et al. Active inflammation and structural change in early active axial spondyloarthritis as detected by whole-body MRI. Ann Rheum Dis, 2013, 72(6):967-973.

[13] Krohn M, Braum LS, Sieper J, et al. Erosions and fatty lesions of sacroiliac joints in patients with axial spondyloarthritis: evaluation of different MRI techniques and two scoring methods. J Rheumatol, 2014, 41(3): 473-480.

[14] Song IH, Hermann KG, Haibel H, et al. Relationship between active inflammatory lesions in the spine and sacroiliac joints and new development of chronic lesions on whole-body MRI in early axial spondyloarthritis: results of the ESTHER trial at week 48. Ann Rheum Dis, 2011, 70(7): 1257-1263.

[15] Balagué F, Mannion AF, Pellisé F, et al. Non-specific low back pain. Lancet, 2012, 379(9814): 482-491.

[16] Rudwaleit M, Jurik AG, Hermann KG, et al. Defining active sacroiliitis on magnetic resonance imaging (MRI) for classification of axial spondyloarthritis: a consensual approach by the ASAS/OMERACT MRI group. Ann Rheum Dis, 2009, 68(10): 1520-1527.

[17] Marzo-Ortega H, Mcgonagle D, O'connor P, et al. Baseline and 1-year magnetic resonance imaging of the sacroiliac joint and lumbar spine in very early inflammatory back pain.Relationship between symptoms, HLA-B27 and disease extent and persistence. Ann Rheum Dis, 2009, 68(11): 1721-1727.

[18] Weber U, Lambert RG, ?stergaard M, et al. The diagnostic utility of magnetic resonance imaging in spondylarthritis: an international multicenter evaluation of one hundred eightyseven subjects. Arthritis Rheum, 2010, 62(10): 3048-3058.

[19] Weber U, Zubler V, Pedersen SJ, et al. Development and validation of a magnetic resonance imaging reference criterion for defining a positive sacroiliac joint magnetic resonance imaging finding in spondyloarthritis. Arthritis Care Res (Hoboken), 2013, 65(6): 977-985.

[20] Lambert RG, Pedersen SJ, Maksymowych WP, et al. Active inflammatory lesions detected by magnetic resonance imaging in the spine of patients with spondyloarthritis definitions, assessment system, and reference image set. J Rheumatol, 2009, 36: 3-17.

[21] Chiowchanwisawakit P, Ostergaard M, Pedersen SJ, et al.Validation of definitions for structural lesions detected by magnetic resonance imaging in the spine of patients with spondyloarthritis. J Rheumatol, 2009, 36: 39-47.