腦白質疏松患者發(fā)病影響因素分析

王瑋，胡文立

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院，北京 100020)

腦白質疏松(LA)是指腦室周圍白質及皮質下區(qū)(半卵圓中心)腦白質異常的一組影像學所描述的臨床綜合征。LA的發(fā)生與高血壓、腦卒中、糖尿病等影響因素密切相關，是卒中和卒中復發(fā)的獨立預測因素[1～4]。近年許多研究發(fā)現，LA與年齡、高血壓、糖尿病[5]、血脂異常[6]等有關；可能存在的發(fā)病機制包括低灌注、內皮損傷[7]、血腦屏障受損等學說。本研究對134例LA患者的臨床資料進行回顧性分析，并分析其發(fā)病的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年7月～2017年1月首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院收治的LA患者134例(觀察組)，男74例，女60例；年齡(68.75±10.69)歲。另選同期健康體檢者34例(對照組)，男18例，女16例；年齡(55.03±12.47)歲。納入標準：既往無腦卒中病史(腔隙性腦梗死除外)、冠心病病史、房顫病史。排除標準：急性腦卒中、非血管原因導致的LA、合并炎癥或腫瘤性疾病及明顯肝腎功能衰竭等。

1.2 研究方法 搜集兩組入選對象以下資料：年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腔隙性腦梗死、吸煙、飲酒、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白a、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、尿酸、同型半胱氨酸(HCY)、纖維蛋白原、糖化血紅蛋白、葉酸、維生素B12、白細胞、反應性充血指數(RHI)、內皮素(ET)。

2 結果

觀察組及對照組年齡分別為(68.75±10.69)、(55.03±12.47)歲，并發(fā)高血壓者分別為111例(82.8%)、11例(32.4%)，收縮壓分別為148.87、138.68 mmHg，HCY分別為(15±5)、(13±4)，葉酸分別為(6.30±.30)、(9.35±.35)mg，RHI分別為1.804、2.144，ET分別為0.225、0.187，兩組比較，P均<0.05。觀察組及對照組男性分別為74例(55.2%)、18例(52.9%)，糖尿病分別為45例(33.6%)、10例(29.4%)，高脂血癥分別為36例(35.9%)、9例(26.5%)，腔隙性腦梗死分別為72例(53.7%)、13例(38.2%)，吸煙分別為45例(33.6%)、9例(26.5%)，飲酒分別為21例(15.7%)、4例(11.8%)，舒張壓分別為81.34、79.38 mmHg，總膽固醇分別為4.28、4.72 mmol/L，高密度脂蛋白分別為1.22、1.24 mmol/L，低密度脂蛋白分別為2.54、2.73 mmol/L，脂蛋白a分別為13.1(5.0,30.2)、13.75(6.0,28.2)mg/dL，hs-CRP分別為(1.83±2.51)、(1.55±1.78)mg/L，尿酸分別為(301.16±84.18)、(310.02±78.00)μmol/L，纖維蛋白原分別為(292.92±57.44)、(278.43±56.22)mg/dL，糖化血紅蛋白分別為6.62%±1.24%、6.60%±1.61%，維生素B12分別為266.4(174.1,564.7)、314.0(213.7,869.8pg/mL)，白細胞分別為(6.56±1.58)、(7.11±1.63)×109/L，兩組比較，P均>0.05。

將年齡、高血壓、高HCY、RHI、ET、葉酸作為自變量，引入二元Logistic回歸方程。結果顯示高血壓、年齡、高HCY、RHI進入回歸方程，有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，提示高血壓、年齡、高HCY水平及低RHI水平是LA發(fā)病的影響因素(見表1)。

表1 影響LA患者發(fā)病的多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

LA由Hachinski等首先提出，是指腦室旁或皮質下腦白質斑點狀或斑片狀改變，在CT上表現為低密度，MRI檢查顯示T2加權像或FLAIR像呈高信號改變。歐洲多中心前瞻性研究即LA和殘疾(LADIS)研究[9]表明，LA是引起老年人生活能力下降的獨立影響因素，且LA可導致卒中、抑郁[10]、認知功能障礙甚至癡呆的發(fā)生[11]，已成為當前研究的熱點。關于LA影響因素的研究較多，但結果尚存一定的爭議。LADIS研究[12]發(fā)現，年齡、高血壓和卒中病史(腔隙性腦梗死)與LA密切相關；在調整其他因素的影響后，上述因素隨LA嚴重程度增加而增加。此外，種族、高同型半胱氨酸血癥、糖尿病、大動脈粥樣硬化和缺血性心臟病等因素都可能與LA具有相關性[13]。目前，高齡和高血壓是已被證實的LA發(fā)病的影響因素。

目前研究認為，年齡是LA最重要的影響因素之一，LA發(fā)病率隨著年齡增長而逐漸增加[14]。Choi等在一項回顧性分析中證實，年齡是LA發(fā)病的影響因素之一。還有研究顯示，年齡不僅是LA的一個影響因素，而且與LA的體積呈正相關[15]。本研究顯示，觀察組年齡高于對照組，多因素分析顯示，年齡是LA發(fā)病的影響因素。

有研究指出，高血壓與腦白質病高度相關，而且可能是最重要的可控影響因素[16]。文獻[4]報道，高血壓在LA的發(fā)展中扮演重要角色。Vuorinen等[17]認為，從中年到老年期間高血壓均會增加LA的風險，而且中年期高血壓也會增加老年期發(fā)生LA的風險，提示早期及持續(xù)地控制高血壓有可能降低晚年發(fā)生嚴重LA。且收縮期及舒張期血壓升高似乎均相關。此外，血壓的絕對值、變異率也可能對加重腦白質病的發(fā)展。Huang等[18]對20例伴高血壓的LA患者進行尸檢，發(fā)現與正常死亡人群相比，LA患者腦白質病變區(qū)域動脈壁明顯比對照組厚(P<0.01)，管腔明顯變小(P<0.01)。分析其機制在于長期慢性血壓增高可導致顱內小動脈和深穿支動脈管壁增厚、纖維玻璃樣變性和管腔狹窄，繼而導致腦缺血/灌注不足，還可能阻止血管周圍間質淋巴從白質的引流。然而，目前有關高血壓與LA進展的相關性尚無明確結論，如研究[19]表明高血壓對嚴重LA病灶的進展無促進作用，提示高血壓與LA的進展并不是正相關。本研究顯示，觀察組并發(fā)高血壓者高于對照組，多因素分析顯示，高血壓是LA發(fā)病的影響因素。

目前有研究認為，高同型半胱氨酸血癥與LA的發(fā)生有關，而且是LA的影響因素之一[20]。新西蘭的一項前瞻性隊列研究[21]在校正血管影響因素等后顯示血漿HCY水平及高同型半胱氨酸血癥與LA體積明顯相關。很多研究報道，低維生素B12水平與腦白質病有關，特別是腦室周圍病灶[22]。盡管有一些證據證實低維生素B12水平和高同型半胱氨酸血癥(由于維生素B12缺乏所引起)與LA相關，但沒有數據顯示使用維生素B12治療或降低HCY水平能夠改善腦白質病或減慢其發(fā)展。本研究也僅證實高HCY是LA的影響因素，未發(fā)現LA與維生素B12及葉酸缺乏之間存在明顯相關性。有研究指出，高同型半胱氨酸血癥導致LA的部分機制也與內皮功能相關，HCY可以增加氧化應激，損害內皮依賴的血管舒張，促進平滑肌細胞增殖，抑制抗凝因子，促進血小板聚集，從而導致腦小血管病變[23]。此外，高HCY還可產生毒性作用，動物研究提示HCY具有直接劑量依賴性神經毒性的作用，HCY可誘導門冬氨酸受體介導的興奮性毒性，引發(fā)鈣超載和氧自由基產生，導致線粒體功能障礙，增加p淀粉樣蛋白的毒性，促進凋亡，從而損害神經細胞[24]。

血管內皮細胞是一層襯貼在全身血管腔表面的單層扁平或多角形細胞，首先它是血管壁與管腔內流動的血液之間的一道生理屏障，可直接接觸各種血液成分及致病物質，如低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白等?，F已證明血管內皮具有4大功能[25]：①將血流與血管平滑肌分割開，防止血細胞黏附，阻止血小板聚集；②合成釋放多種生物活性物質，如可溶性細胞間黏附因子、血栓調節(jié)蛋白等，參與炎癥反應、激活促凝因子等過程，從而協(xié)調凝血與抗凝血間的平衡；③合成釋放血管舒張因子和收縮因子，如ET、VEGF調節(jié)局部和全身血管的張力，維持正常的血流動力、保持組織器官灌注；④參與血液與組織間的物質交換、攝取、轉化和滅活血循環(huán)中的或局部產生的活性物質。內皮功能障礙一方面可引起血腦屏障破壞，導致血管內物質漏出，促使小血管硬化的發(fā)生，進而引起白質缺血缺氧損傷；另一方面，內皮功能障礙可通過分泌血管活性因子而直接影響局部腦血流調節(jié)，兩者相互作用，導致白質疏松的形成。具體如下：①血腦屏障破壞途徑：血管內皮細胞及其細胞間的緊密連接、基膜及嵌入其中的周細胞、星形膠質細胞足突共同構成血腦屏障(BBB)。復雜的緊密連接是保障BBB通透性的主要結構。內皮細胞受損時，BBB的通透性發(fā)生改變，血漿蛋白滲入血管壁，引起腫脹，隨后出現玻璃樣變性和纖維變性。上述變化導致管壁增厚、血管腔狹窄，減低血流并最終導致這些血管供應的組織發(fā)生局部缺血。此外，滲出的物質可能直接損害神經元和膠質細胞。②分泌血管活性因子途徑：內皮細胞直接合成和釋放的多種因子都參與了血管收縮和舒張的調節(jié)。NO是內皮細胞分泌的最主要的舒張血管物質之一，在調節(jié)局部腦血流的過程中具有重要作用，NO以精氨酸為底物，由內皮型一氧化氮合成酶(eNOS)合成。eNOS的內源性拮抗物質為不對稱二甲基精氨酸(ADMA)。體內ADMA聚集，可導致NO生成減少、活性減低，血管舒張受限。既往病例對照研究發(fā)現LA患者血ADMA水平升高，且血ADMA的上升幅度與LA嚴重程度正相關，但和腔隙性梗死卻無相關性[26]。上述結果提示，LA患者存在內皮功能調節(jié)障礙，ADMA通過影響微動脈的舒張功能參與LA的發(fā)生。本研究LA患者RHI降低也支持這一理論。分析其原因可能為，在正常人群中，開放被阻斷的血管后，血流快速通過所產生的剪切應力可促使血管內皮釋放NO，引起血管舒張，血管反應性充血，導致RHI在正常值以上，而LA患者由于存在內皮損傷，當被阻斷的血流回復后，不能正常產生NO，故而RHI較對照組減低。人體內還存在另外一種影響血管舒縮的重要物質-血漿內皮素，內皮素是由血管內皮細胞和平滑肌細胞產生的21個氨基酸組成的多肽，其濃度可直接反應內皮細胞功能狀態(tài)，內皮受損后ET釋放明顯增加[27]。本研究發(fā)現，觀察組ET-1水平高于對照組。

總之，LA患者發(fā)病的影響因素有高血壓、年齡、高同型半胱氨酸及低RHI水平。

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(收稿日期:2018-02-07)