丹參酮ⅡA對(duì)高血壓腦出血患者血清IL-6和MMP-9的影響

何小兵

(湖北省江漢油田總醫(yī)院，湖北 潛江 433124)

高血壓性腦出血是臨床上的多發(fā)病、常見(jiàn)病，通常發(fā)病于費(fèi)勁用力、情緒激動(dòng)時(shí)。根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，高血壓性腦出血的發(fā)病率占全部住院腦卒中患者的1/10～1/3[1]，且患者的致殘率和病死率均較高，幸存患者多留有程度不同的后遺癥如感覺(jué)功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙等。西醫(yī)的常規(guī)內(nèi)科保守治療包括降顱壓、止血、降血壓、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)等，但臨床效果差強(qiáng)人意。丹參酮ⅡA是中藥丹參的一種脂溶性成分，易溶于乙醇等有機(jī)溶劑，不溶或微溶于水，因?yàn)楹絮浇Y(jié)構(gòu)，易被氧化還原，其具有多種生理活性，臨床上主要用于心腦血管疾病的治療[2-3]。血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)均參與腦出血的發(fā)病，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于丹參酮ⅡA對(duì)腦出血患者IL-6、MMP-9影響的相關(guān)報(bào)道較少。2015年5月—2017年5月筆者觀察了丹參酮ⅡA輔助治療高血壓腦出血患者的效果及對(duì)血清IL-6、MMP-9的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 本研究的研究方法符合赫爾辛基宣言，并報(bào)經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)研究同意。采用前瞻性隨機(jī)單盲對(duì)照研究方法，選擇我院上述時(shí)期收治的97例高血壓腦出血患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①中醫(yī)診斷符合《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[4]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)診斷符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[5]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②行腦CT或MRI檢查確認(rèn)；③發(fā)病時(shí)間≤72 h，出血量≤30 mL；④有長(zhǎng)期的高血壓病史；⑤年齡<80周歲；⑥無(wú)長(zhǎng)期使用抗生素、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑史；⑦患者或家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①納入研究前1個(gè)月內(nèi)有腦卒中、嚴(yán)重腦部外傷以及顱內(nèi)手術(shù)者；②嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；③腦干出血及小腦出血者；④出血破入腦室或蛛網(wǎng)膜下腔者；⑤多灶性腦出血、腦梗死出血性轉(zhuǎn)換及血管畸形導(dǎo)致出血者；⑥顱內(nèi)腫瘤出血者；⑦對(duì)丹參酮ⅡA過(guò)敏者；⑧正在參加其臨床藥物試驗(yàn)或在試驗(yàn)過(guò)程中使用其他中西藥治療有可能影響觀察指標(biāo)者。將患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組42例，男25例，女17例；年齡50～74(60.4±8.5)歲；合并高血壓42例，糖尿病16例，冠心病11例；出血量18～30(24.3±3.4)mL。觀察組43例，男27例，女16例；年齡52～73(61.1±8.2)歲；合并高血壓43例，糖尿病18例，冠心病12例；出血量20～28(23.8±3.5)mL。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組患者均依照《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[5]的要求給予保守治療，包括入院后給予臥床、持續(xù)低流量吸氧、嚴(yán)格監(jiān)測(cè)生命體征變化(如呼吸、脈搏、血壓等)，在此基礎(chǔ)上同時(shí)給予甘露醇降顱壓，止血，維持水、電解質(zhì)平衡，保護(hù)腦神經(jīng)，調(diào)整血壓，預(yù)防并發(fā)癥等常規(guī)內(nèi)科治療。觀察組在保守治療方案基礎(chǔ)上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022558，規(guī)格：2 mL:10 mg*6支)40 mg+5%葡萄糖注射液250 mL靜滴，1次/d，連續(xù)給藥14 d。

1.3觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療前后神經(jīng)功能缺損情況、日常生活能力情況，其中神經(jīng)功能缺損情況采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行評(píng)價(jià)，日常生活能力采用日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)進(jìn)行評(píng)價(jià)。檢測(cè)治療前后血清IL-6、MMP-6水平：2組患者均在入院次日清晨、治療14 d后清晨抽取5 mL外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA法)檢測(cè)，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。統(tǒng)計(jì)2組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1996)》中的相關(guān)內(nèi)容[6]進(jìn)行評(píng)價(jià)?；救篘IHSS減少>91%，病殘程度為0級(jí)；顯著進(jìn)步：NIHSS減少46%～90%，病殘程度為1～3級(jí)；進(jìn)步：NIHSS減少18%～45%；無(wú)變化：NIHSS減少<17%。基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步為總有效。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分比較 2組治療后NIHSS評(píng)分明顯降低(P均<0.05)，ADL評(píng)分明顯升高(P均<0.05)，且觀察組的改善幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.22組治療前后血清IL-6與MMP-9水平比較 2組治療后血清IL-6與MMP-9水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，觀察組治療后血清IL-6與MMP-9水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組治療前后NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分比較分)

表2 2組治療前后血清IL-6與MMP-9水平比較

2.32組臨床療效比較 觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組患者在治療期間的血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)與治療有關(guān)的異常改變，也均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表3 2組臨床療效比較 例(%)

3 討 論

高發(fā)病率、高致殘率、高致死率是腦血管疾病的突出特點(diǎn)，其發(fā)病后的致殘率為80%～95%[7]。腦出血后，星形膠質(zhì)細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞等一系列神經(jīng)細(xì)胞會(huì)釋放出大量的IL-6，而外周血中的白細(xì)胞數(shù)量也隨之大幅度增加，白細(xì)胞又可以分泌出大量的IL-6，最終表現(xiàn)為外周血中IL-6水平大幅度攀升[8]。且腦出血后，血漿和腦脊液中的促炎性細(xì)胞因子水平顯著上升，炎性反應(yīng)不僅持續(xù)加重腦出血灶周圍的腦組織損傷，也會(huì)進(jìn)一步堵塞腦部毛細(xì)血管，繼而出現(xiàn)局灶性腦組織缺血，導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)元壞死[9]。MMP-9在健康腦組織中呈低表達(dá)，而腦出血后，缺血缺氧、炎性因子浸潤(rùn)會(huì)在血腫周圍組織中合成MMP-9，血清MMP-9水平與腦損傷程度可能存在密切關(guān)聯(lián)[10]。腦出血之后的病理生理變化會(huì)導(dǎo)致腦組織的繼發(fā)性損傷，如繼發(fā)性水腫對(duì)周圍腦組織的侵害、代謝紊亂造成的毒性作用和炎性反應(yīng)、局部腦血流量下降、免疫反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等，多種因素的綜合作用會(huì)引起腦組織壞死，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙[11-12]。

中醫(yī)認(rèn)為，瘀血是腦出血的基本病理。所謂“離經(jīng)之血謂之瘀”，離經(jīng)之血阻于腦脈，瘀血阻絡(luò)，蒙塞清竅是主要病機(jī)。因此，中醫(yī)治療腦出血主張活血化瘀，用藥以促進(jìn)腦血腫與壞死組織吸收、減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓為主。丹參具有活血化瘀、涼血消癰、調(diào)經(jīng)止痛等多種功效。丹參酮ⅡA是丹參中的一種重要提取物，具有抗炎、降低血液黏度、抑制血小板聚集、抗自由基損害、改善局部微循環(huán)等作用，可擴(kuò)張心腦血管，抑制血栓形成，改善局部微循環(huán)等[13-14]。有研究報(bào)道，丹參酮ⅡA可以誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化，有利于受損神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液可促進(jìn)腦出血大鼠灶周內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其向神經(jīng)元分化[16]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后NIHSS評(píng)分和血清IL-6與MMP-9水平均明顯降低，ADL評(píng)分均明顯升高，且觀察組的改善幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組。提示丹參酮ⅡA在提高臨床治療效果、改善神經(jīng)功能缺損、提高患者生活能力方面具有積極價(jià)值，推測(cè)降低IL-6與MMP-9水平可能是丹參酮ⅡA改善高血壓腦出血患者病情的重要機(jī)制。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張昭，張毅，周振國(guó). 丹參酮ⅡA注射液治療急性腦出血神經(jīng)功能障礙的臨床療效觀察及安全性分析[J]. 中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2016，14(7)：62-64

[2] 張美齊，翟昌林，涂建鋒，等. 丹參酮ⅡA對(duì)腦缺血-再灌注損傷大鼠高遷移率族蛋白1表達(dá)的影響[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2012，21(6)：626-630

[3] 尹金泉，李寶生，朱春鵬，等. 丹參酮ⅡA對(duì)48例急性期腦出血患者療效和安全性研究[J]. 中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2014，17(1)：132-134

[4] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組. 中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)[S]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1996，19(1)：55-56

[5] 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì). 各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J]. 中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：379-380

[6] 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì). 腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[J]. 中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：381-382

[7] 饒明俐. 中國(guó)腦血管疾病防治指南[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：521-522

[8] 郝亮，習(xí)望，王海燕，等. 亞低溫治療對(duì)重癥高血壓腦出血患者血清IL-6及CRP的影響[J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究，2015，32(10)：1946-1948

[9] 宮玉梅. 溫通針?lè)▽?duì)腦出血急性期模型大鼠腦組織相關(guān)炎性細(xì)胞因子的影響[J]. 蘭州：甘肅中醫(yī)學(xué)院，2008

[10] Dabek J,Glogowska-Ligus J,Szadorska B. Transcription activity of MMP-2 and MMP-9 metalloproteinase genes and their tissue inhibitor (TIMP-2) in acute coronary syndrome patients[J]. J Postgrad Med,2013,59(2):115-120

[11] 楊期東. 神經(jīng)病學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：109-110

[12] 況小平，彭惠. 丹參酮ⅡA磺酸鈉治療高血壓性腦出血的臨床觀察[J]. 江西醫(yī)藥，2013，48(10)：885-886

[13] 閆俊，馮娟，楊雪，等. 丹參酮ⅡA的藥理作用及疾病治療的最新進(jìn)展[J]. 實(shí)用藥物與臨床，2015，18(8)：972-977

[14] 蘇文理，陳健，劉堯斌，等. 丹參酮IIA磺酸鈉對(duì)腦出血急性期凝血機(jī)制的影響[J]. 福建中醫(yī)藥，2013，44(3)：12-13

[15] 李玉美，余德立，劉來(lái)兵，等. 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子預(yù)誘導(dǎo)后加入丹參酮ⅡA體外定向培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)元樣細(xì)胞的分化[J]. 中國(guó)組織工程研究，2012，16(10)：1884-1888

[16] 張毅，方永軍，周鋒，等. 丹參酮ⅡA對(duì)腦出血大鼠灶周Nestin、Neun表達(dá)的影響[J]. 陜西中醫(yī)，2015，36(11)：1555-1558